Способы получения радионуклидов для ядерной медицины

Р

Обнинский институт атомной энергетики

ГНЦ РФ физико-энергетический институт им. ак. Лейпунского

Кафедра общей и специальной химии

Отчет по преддипломной практике.

Выполнил: студент гр. ФХП-93г. Юрлов Антон Сергеевич

Консультант: Шаповалов В.В.

Руководитель: зав. лаб. N71 Нерозин Н.А.

Работа выполнена в Горячей лаборатории ГНЦ РФ ФЭИ

ОИАтЭ, ФЭИ 1998 г

-1-

Общие положения.

Введение.

В настоящее время известно 106 химических элементов. Из них только 81 элемент имеет как стабильные, так и радиоактивные изотопы. Для остальных 25 элементов известны только радиоактивные изотопы. В общей сложности в настоящее время доказано существование около 1700 нуклидов, причем число изотопов, известных для отдельных элементов, колеблется от 3 (для водорода) до 29 (для платины). Из этих нуклидов только 271 нуклид стабилен, остальные радиоактивные. Около 300 из них находят или могут найти практическое применение в различных сферах человеческой деятельности.

Областью массового использования радионуклидов является ядерная медицина. На ее нужды расходуется более 50 % годового производства радионуклидов во всем мире. Как известно. В состав живого организма входят, помимо 5 основных элементов (кислорода, водорода, углерода, азота и кальция), еще 67 элементов периодической системы Менделеева, поэтому в настоящие время трудно представить клинику у нас или за рубежом, в которой при установлении диагноза заболевания не использовались бы различные радиоактивные препараты и меченные ими соединения. Учитывая большие перспективы использования радионуклидной диагностики, растет и расширяется число методов исследования, в которые входят как давно апробированные, использующие хорошо известные радиоактивные нуклиды, так и совершенно новые способы, в которых применяются ранее не встречавшиеся в клинической практике радионуклиды.

Радионуклиды применяются в ядерной медицине в основном в виде радиофармацевтических препаратов (РФП) для ранней диагностики заболеваний различных органов человека и для целей терапии. Радиофармацевтическим препаратом (РФП) называется химическое соединение, содержащие в своей молекуле определенный радиоактивный нуклид, разрешенное для введения человеку с диагностической или лечебной целью. Отличительной особенностью диагностического РФП при этом является отсутствие фармакологического эффекта.

Облучение в медицине направлено на исцеление больного. Однако нередко дозы оказываются неоправданно высокими. Пациент должен получать минимальную дозу при обследовании. В связи с этим одной из важнейших задач, стоящих перед разработчиками РФП, является снижение доз облучения пациентов во время проведения различных исследований с использованием радионуклидов, то есть выбор таких радионуклидов и меченных ими соединений, применение которых позволяет получать необходимую диагностическую информацию при минимально возможных дозах облучения пациентов.

Радиофармацевтические препараты. Области применения, выбор и последствия от их применения.

Систематически радионуклиды для медицинских целей стали применять с начала 40-х годов. Именно тогда была установлена строгая закономерность распределения радиоактивного йода при различных патологических состояниях щитовидной железы. В дальнейшем, использование соединений, меченных радиоактивными нуклидами, позволило определить локализацию и размеры первичных опухолей, выявить распространение опухолевых процессов, контролировать эффективность лекарственного лечения. Это позволило со временем выделить главные аспекты использования радионуклидной диагностики в ядерной медицине. Во-первых, это исследование функционального состояния органов и физиологических систем, во-вторых, изучение топографических особенностей органов, морфологических систем и объемных образований. Благодаря большому разнообразию радионуклидов и меченных ими препаратов в настоящее время можно изучать практически любую физиологическую и морфологическую системы организма человека: сердечно-сосудистую и кроветворную, мочевыделительную и водно-солевого обмена, дыхательную и пищеварительную, костную и лимфатическую и т.п. С помощью органотропных препаратов можно выявить объемные процессы (опухоли и метастазы, воспалительные очаги и глистную инвазию) в печени, почках, костях, легких, головном и спинном мозге.

Радиоактивный нуклид, который тем или иным способом был введен в структуру препарата, выполняет роль его маркера. Излучения радионуклида становятся переносчика ми координированной информации от исследуемого пациента к информационно-измерительному комплексу. Физическая характеристика излучений радионуклида решающим образом предопределяет объем и глубину залегания подлежащего исследованию участка тела. В этом случае радиоактивное излучение, исходящее из организма пациента, в неявном виде несет сведения о функциональном состоянии различных физиологических механизмов и структурно-топографических особенностях различных органов и систем. Наблюдая за особенностями распределения радиоактивного препарата во времени (динамику распределения), либо в выбранном объеме тела (органа), или в целом организме, мы получаем возможность судить о функциональном состоянии органов и систем. Изучая же характер пространственного распределения. Мы приобретаем сведения о стуктурно-топографических особенностях той или иной части тела, органа или системы. По этому по своим функциональным свойствам РПФ могут быть разделены на физиологически тропные и инертные. Из чего следует, что первые являются оптимальным средством для проведения структурно – топографических исследований, каждое из которых проводится, начиная с момента установления более или менее стабильного распределения РФП в исследуемом органе или системе. Вторые, которые часто называют индикаторами ” транзита ” , используются главным образом для исследования методами гамма – хронографии. При этом высокая удельная активность припарата и приемлимая энергия гамма – квантов, испускаемых радионуклидом – меткой, гарантируют хорошие пространственное разрешение, а быстрый распад радионуклидов позволяет проводить серию диномических наблюдений через минимальный интервал времени при отсутствии органного фона от предшествовавшего радионуклидного обследования.

Выбор радиоактивного нуклида осуществляется со следующими требованиями: низкая радиотоксичность, приемлемый период полураспада (от нескольких минут до нескольких часов), удобное для регистрации гамма – излучение.

В развитых странах удвоение числа радионуклидных обследований происходит каждые 3 – 5 лет. В немалой мере этому способствует внедрение в медицинскую практику этих стран исследований РФП ^99mTc, а также короткоживущих циклотронных радио нуклидов (­⁶⁷Ga, ¹¹¹ In, ¹¹³ I, ²⁰¹ Tl) и ультракороткоживущих позитроноизлучающих радионуклидов (¹¹ C,¹³ N, ¹⁵O, ¹⁸F).

Число обследованных с помощью методов радионуклидной диагностики составило в расчете на 1000 человек населения в Канаде – 59, в США – 32, в Австрии – 18, в Японии и Швеции – 15, в Англии – 10, и в бывшем СССР – 7 [8]

В США в 1990 году было проведено 10 млн. диагностических процедур с радионуклидами. Количество процедур по изучению перфузии Миокарда с ²⁰¹ Tl увеличилось с 700 000 в 1988 году до 1 000 000 в 1989 году и до 1 300 000 в 1990 году.

В нашей стране до последнего времени РФП с ^99mTc применялись только у 15% пациентов, тогда как меченные ¹³¹ I и ¹⁹⁸ Au препараты, создающие значительные дозы облучения, - у 80%. В коллективной дозе, вызванной применением радионуклидов в диагностике в нашей стране, препараты на основе ¹³¹ I обеспечивают 30 – 40% облучения гонад, 20 – 30% облучения почек и печени, 40 – 50% облучения всего тела.[9]

^{Таблица 1}

Коллективная эффективная доза и возможный риск отдаленных последствий.

Вид обследования	Доза, чел-Зв./год.	Возможное число дополнительных смертей, случай/год.
Рентгенография	1,03*105	1700
Рентгеноскопия	2,12*105	3500
Флюрография	0,68*105	1120
РФП	0,09*105	132
Всего	3,92*105	6452

-2-

Способы получения радионуклидов для ядерной медицины.

Основные источники производства радионуклидов для ядерной медицины следующие: ядерные реакторы, ускорители заряженных частиц, как правило, циклотроны и радионуклидные генераторы (как вторичный источник). В мировом объеме производства радионуклидов громадная его часть -–на ускорителях заряженных частиц, которые в большинстве своем являются циклотронами различных типов и уровней. Этот факт обычно связывают с большим количеством исследовательских их доступностью в самые первые годы развития ядерной медицины на рубеже 40-х и 50-х годов, а также с дешевизной производства на них большинства радионуклидов. К середине 80-годов ежегодная наработка радионуклидов только для ядерной медицины на реакторах всего мира достигла в стоимостном выражении 500 млн. долларов.[Many R. S. Research reactor production of radioisotopes for medical use. Radiopharm. Labell. Comp., 1984, Proc. Ser., IAEA,Vienna, 1985, pp. 3-21. IAEA-CN-45-10.] Однако за последние два десятилетия обнаруживается существенный рост в использовании ускорителей заряженных частиц для указанных целей, который обьясняется более приемлемыми ядерно-физическими характеристиками получаемых с их помощью нейтронодефицитных радионуклидов[10]

-3-

Реакторные радионуклиды.

Первые 20-25 лет производство радионуклидов было сконцентрировано вокруг крупных реакторных установок. наиболее часто при облучении в реакторах использовали потоки тепловых нейтронов с интенсивностью несколько единиц на 10¹³ н/см²*с и реже – чуть более 10¹⁵ н/см²*с, а также инициируемые этими нейтронами реакции радиационного захвата нейтронов (n,g). Выходы этой реакции, как правило, уменьшаются с увеличением энергии нейтронов. Вот почему облучение стартовых материалов (мишеней), а это чаще всего термически и радиационно-стойкие материалы, например, металлы, простые вещества, термостойкие окислы и соли, содержащие стартовый нуклид в природной или изотопно-обогащенной форме, осуществляют в каналах производственных или исследовательских реакторов с преобладанием тепловой компоненты нейтронов. Еще одним типом реакции, используемым для масштабного производства радионуклидов для медицины, является реакция деления (n,f). Основные радионуклиды, образующиеся в результате деления ²³⁵ U под действием нейтронов и применяемые в медицине ¹³⁷Cs, ¹³¹I,⁹⁰Sr и ⁹⁹Мо.

-4-

Генераторные системы радионуклидов.

В тех случаях, когда пользователи находятся вдали от исследовательских ядерных и ускорителей заряженных частиц и местах, куда затруднена регулярная доставка РФП, тогда прибегают к использованию радионуклидных генераторов. Кроме того, значительные потери короткоживущих радионуклидов становится неизбежными вследствие их распада во время транспортировки. В этой связи давно стали привлекать внимание системы двух генетически связанных между собой радионуклидов, когда один из них – более короткоживущий (дочерний) постоянно образуется (генерируется) в результате распада другого (материнского), имеющего больший период полураспада, а сам при распаде превращается в стабильный нуклид. При этом короткоживущий нуклид, являющийся изотопом другого по сравнению с материнским элементом, может быть быстро и многократно извлечен из небольшого устройства-генератора, например, посредством пропускания жидкости (элюата) определенного состава через это устройство. Представляющее собой в большинстве случаев колонку, заполненную сорбентом и оборудованную фильтром, предотвращающем его вымывание. Полученный раствор (элюат), как правило, стерилен, не содержит материнского нуклида и имеет форму, пригодную для непосредственного применения в клинике. Такой генератор обеспечен защитным свинцовым кожухом и системой коммуникаций. Он прост и безопасен в эксплуатации в условиях больницы или клиники. Активность дочернего нуклида при элюировании из генератора определяется общими закономерностями, обусловленными кинетикой накопления и распада нуклидов. Началом истории применения генераторных систем в медицине принято считать начало20-х годов нашего века, когда G.Faila предложил использовать генератор ²²²Rn (3,8сут.) на основе природной пары радионуклидов ²²⁶Ra—²²²Rn.

Позднее поиски подобных систем проводили в BNL, США, среди искусственных радионуклидов и первой в начале 50-х годов была пара ¹³²Te—¹³²I , которая послужила затем прототипом целой серии генераторных систем и, в частности, поистине золотой находки этой лаборатории была пара ⁹⁹Mo—^99mTc, на основе которой в конце 50-х был сконструирован генератор ^99mTc , играющий и сегодня ведущую роль в ядерной медицине . Теоретически таких пар существует очень много. Несколько факторов предопределяют выбор идеальной пары для использования в качестве генератора в медицинской практике. Они связаны с получением материнского радионуклида необходимого качества и количества по приемлемой цене, периодом полураспада, а также некоторыми техническими характеристиками самого генератора, а именно: воспроизводимостью высокого выхода дочернего радионуклида в течение периода эксплуатации, сохранением профиля кривой элюирования радионуклида, радиационной стойкостью сорбента и жизнеспособностью самого генератора. В своё время были опробованы и регулярно используются в клинической практике следующие пары:²⁸Mg—²⁸Al,⁶⁸Ge-⁶⁸Ga, ⁸⁷Y—^87mSr, ⁹⁰Sr—⁹⁰Y, ⁹⁹Mo—^99mTc, ¹¹³Sn—^113mIn, ¹³²Te—¹³²I, и др. Ядерный реактор является главным источником большинства радионуклидов, используемых в качестве материнских для приготовления генераторов. Стоимость производства здесь ниже, чем на циклотроне.

При работе с генераторами в клиниках используют специальные наборы нерадиоактивных реагентов, которые содержат химические вещества в стерильном виде. Методы приготовления РФП на основе наборов реагентов просты и в большинстве случаев сводятся к добавлению элюата из генератора, содержащего, например ^99mТс, во флакон со смесью реагентов, предназначенный для проведения определенного диагностического теста. После чего полученный раствор вводят пациенту и проводят сцинтиграфию скелета. Разработка новых наборов реагентов к генераторам короткоживущих нуклидов является одной из развивающихся областей радиофармацевтики.

-5-

Генераторы

Началом истории применения генераторных систем в медицине принято считать 20-е годы нашего века. Всего было предложено около 118 таких систем, но только немногие из них применяются в клинической практике.

Радиофармацевтическая промышленность практически всех промышленно развитых стран использует молибден-99 для изготовления радионуклидных генераторов ^99mTc, который применяется почти в 80% всех диагностических процедур ядерной медицины. В конце 80-х годов мировой объем выручки от продажи этого генератора составил 100 млн. $ /год. Технология производства генераторов ^99mTc развивается сразу по 3 направлениям : хроматография на колонке. Сублимация и жидкостная экстракция.

Приведем некоторые радионуклиды применяемые для генераторных систем.

Таблица 2

Радионуклиды для генераторных систем.

Материнский нуклид	Период полураспада.	Дочерний нуклид.	Период полураспада.	Энергия излучения, кэВ
Mg-28	20.9 ч.	Al-28	2,2 мин.	1780
S-38	2,8 ч.	Cl-38	37,2 мин.	2170
Ca-47	4,5 сут.	Sc-47	3,3 сут.	159
Fe-52	8,3 ч.	Mn-52m	21,1 мин.	511
Zn-62	9,3 ч.	Cu-62	9,7 мин.	511
Ge-68	271сут.	Ga-68	68,1 мин.	511
Se-72	8,4 сут.	As-72	26 ч.	511
Br-77	57 ч.	Se-77m	17,5 с.	162
Rb-81	4,6 ч.	Kr-81m	13 с.	190
Sr-82	83 сут.	Kr-83m	1,86 ч.	9
Y-87	26 сут.	Rb-82	1,25 мин.	511
Zr-89	3,3 сут.	Sr-87m	2,8 ч.	388
Mo-90	78,5 ч.	Y-89m	16,1 с.	909
Mo-99	5,7 ч.	Nb-90m	18,8 с.	122
Pd-103	2,75 сут.	Tc-99m	6,0 ч.	140
Cd-109	17 сут.	Rh-103m	56 мин.	40
In-111	462 сут.	Ag-109m	39,6 с.	88
Sn-113	2,83 сут.	Cd-111m	48,6 мин.	151
Cd-115	115 сут.	In-113m	1,66 ч.	392
Te-118	63,5 ч.	In-115m	4,49 ч.	336
Xe-122	6,0 сут.	Sb-118	3,6 мин.	511
Te-132	20,1 ч.	I-122	3,6 мин.	511
Ba-128	3,26 сут.	I-132	2,3 ч.	668
Cs-137	2,43 сут.	Cs-128	3,9 мин.	511
Ce-134	30 лет.	Ba-137m	2,55 мин.	662
Nd-140	73 ч.	La-134	6,5 мин.	511
Ce-144	3,4 сут.	Pr-140	3,4 мин.	511
Hf-172	285 сут.	Pr-144	17,3 мин.	696
W-178	1,87 года	Lu-172	6,7 сут.	901
Ta-183	21,7 сут.	Ta-178	9,3 мин.	93
Os-191	5,1 сут.	W-183m	55,2 с.	108
Hg-195m	15,4 сут.	Au-195m	4,9 с.	129
Hg-197m	41,6 ч.	Au-197m	30,6 с.	261
Rn-211	23,8 сут.	At-211	7,8 с.	130
Pb-212	14,6 ч.	Bi-212	7,2 ч.	569

Напомним, что лишь немногие из этих систем используются в медицинской практике.

-6-

Генератор Y- 90

ЭКСТРАКЦИОННЫЙ ГЕНЕРАТОР ⁹⁰Y

⁹⁰Y – был одним из первых радионуклидов, используемых для терапии открытыми источниками. В настоящее время более чем 30 радионуклидов используется для этой цели, но интерес к ⁹⁰Y по-прежнему не убывает. Это обусловлено его удобными ядерными физическими свойствами: период полураспада 64,2 часа и максимальная b- энергия 2,27 МэВ. ⁹⁰Y используется для различных терапевтических целей, включая радиоиммунотерапию с мечеными антителами, лечение опухолей печени и ревматоидного артрита.

В течение последних 12 лет Институт биофизики производит и поставляет по специальному заказу коллоидные радиофармпрепараты ⁹⁰Y для терапии неоперабельных и больных краниофарингитом.

Этот радионуклид получается в процессе распада продукта деления ⁹⁰Sr. Основной проблемой безопасного клинического использования ⁹⁰Y является его полное отделение от ⁹⁰Sr, ⁹⁰Sr может вызывать депрессию костного мозга накапливаясь в скелете. Кроме того, как и в других случаях получения радионуклидов для медицинских целей, имеются строгие требования к количеству химических примесей, которые могут подавлять процесс лечения. Невозможно получить конечный продукт с такими строгими требованиями в одну стадию. Поэтому технология отделения ⁹⁰Y от ⁹⁰Sr включает несколько стадий разделения и очистки. Wire and comp. (1990) кратко описывают применение различных многостадийных систем для производства ⁹⁰Y высокого качества для применения в медицине. Каждый из этих методов имеет собственные ограничения. Так использование органических ионообменников ограничивается низкой радиационной стабильностью сорбента. Применение метода соосаждения требует добавления носителя (нерадиоактивногоY). Авторы описывают технологию получения больших количеств ⁹⁰ Y (около 50 Ки за операцию), используя экстракцию ⁹⁰Y из ⁹⁰Sr c последующей дополнительной очисткой конечного продукта на ионообменных сорбентах. Экстракция ⁹⁰Y осуществляется 1,0 М раствором Д2ЭГФК в додекане из 0,1 М раствора соляной кислоты, содержащего ⁹⁰Sr. Затем экстракт трижды промывают равными объемами 0,1 М раствора соляной кислоты для удаления следов ⁹⁰Sr. ⁹⁰Y реэкстрагируется двумя порциями 6,0 М НСl при соотношении фаз 1:1. После реэкстракции водная фаза испаряется и осадок растворяется в 0,1 М НСl. Затем ⁹⁰Y снова экстрагируется 1,0 М раствором Д2ЭГФК в додекане и 4 раза промывается 0,1 М НСl. Две порции по 30мл. 9 М НСl используется для второй реэкстракции. Полученный водный раствор ⁹⁰Y пропускается через анионо-обменный сорбент для удаления примесей. Элюат испаряется, растворяется в 0,1 М НСl и пропускается через колонку с катионо-обменным сорбентом для удаления органических примесей и фосфатов. Элюат и промывные растворы (НСl) объеденяются вместе, испаряютися до суха и растворяются для получения конечного продукта в соответствии с требованиями потребителя. Выше описанный метод регулярно исплользуется с1987 г. в Окриджской Национальной Лаборатории. Обычно получают от 5 до15 Ки ⁹⁰Y в 10 мл. 0,1 М НСl. Примесь ⁹⁰Sr в конечном продукте не превышает 0,015 %, а общее количество примесей тяжелых металлов меньше чем 20 ppm.

Экстракция фосфороорганическими экстрагентами, особенно Д2ЭГФК считается наиболие эффективным методом выделения ⁹⁰Y. Коэффициент разделения может быть 10⁶

В 70-80 г. г. Малинин использовал экстракционно-хроматографический метод для разделения ⁹⁰Y - ⁹⁰Sr . Тефлон, пропитанный Д2ЭГФК, используется как сорбент. Вследствие различных коэффициентов распределения радиоактивный Y полностью отделяется от Sr с помощью маленьких обьемов экстрагентов и концентрируется в верхнем слое колонки. Коэффициент распределения (Д) составляет около 10⁴ в 0,1 М НCl для более полного удаления следов Sr . Реэкстракция ⁹⁰Y из колонки осуществляется 6 М НСl. Скорости подачи растворов составляют 1-5 мл/мин. Этот метод разделения не менее 10 ³. Коэффициент разделения может достигать (10³)³=10⁹ . Когда разделение повторяется еще раз. Из нашего опыта многолетнего использования этого метода мы можем заключить, что коэффициент разделения может быть не менее чем 2,5*10¹¹ , когда очистка повторяется 3 раза, так что содержание ⁹⁰Sr в конечном продукте не превышает 4*10¹⁰ % . Количество примеси ⁹⁰Sr в этих экспериментах определялось (после каждой колонки) как прямыми измерениями ⁹⁰Sr после выдержки образцов до полного распада ⁹⁰Y Y-90 в течении 2-3 месяцев, так и путем добавления ⁸⁵Sr как g- индикатора на каждой стадии очистки. Метод получения ⁹⁰Y, описанный выше, был очень простым в работе. Но выход продукта на каждой стадии очистки был равен 60-80%. Поэтому конечный выход как правило составлял 35-40%. Кроме того, общее время выделения составляло 18-20 часов, что приводило к значительным потерям ⁹⁰Y вследствии распвда.

Мы решили использовать полупротивоточный центрифужный экстрактор для улучшения разделения. Вышеупомянутая методика обеспечивает наиболее эффективное обеспечение всех рутинных экстракционных операций, таких как выделение, концентрирование и разделение с наименьшим количеством экстрвкционных стадий.

Характеристические особенности полупротивоточного метода экстракции.

Этот метод заклучается в непрерывной подаче экстрагента в исходный водный раствор, содержащий компоненты, которые должны быть экстрагированы. Проходя через смешанную камеру и сепаратор ( см. рис.1) экстрагент экстрагирует последовательно компоненты смеси в соответствии с уменьшением их коэффициентов распределения (Д_>2>,Д_>1 >). Органическая фаза может промываться таким же образом, но в током случае менее экстрагируемый компонент вымывается первым (1/ Д_>1,>1/_> >Д_>2>_> >). Оба процесса могут быть описаны следующими уравнениями:

WД_>2>

s_>ag >= C/C_>0 >= exp(-——————) (1)

V⁰ (1+r_>ag>*Д_>2>)

Промывка

V*1/Д_>1>

s_>0 >= с/c_>0> = exp ( - ———————— ) (2)

W⁰(1+r_>0>*1/Д_>1>)

Где: s_>ag,>, s_>0> – относительные концентрации экстрагируемых или промываемых компонентов в водной (в случае экстракции) и в органической ( в случае промывки) фазах;

С,C_>0 > - исходная и конечная концентрации экстрагируемых компонентов;

с,c_>0>_> > - исходная и конечная концентрации промываемого компонента;

Д_>1>,Д_>2> – коэффициенты распределения;

W – скорость подачи экстрагента;

W⁰ – исходный объем экстрагента;

V⁰ - исходный объем водной фазы;

V – скорость подачи промывного раствора;

r_>ag> r_>0> , - фазовоеотношение в эмульсии при экстракции и промывке соответственно:

r_>ag >= W / V⁰ ; r_>0 >= V / W⁰

Рис.1 Первый центрифужный экстрактор генератора Y-90 (экстракция промывка)

Вращающийся корпус.

Центральная фиксированная трубка для подачи и удаления исходного раствора ⁹⁰Sr

Трубка для подачи и удаления промывного реагента

Трубка для удаления экстракта.

Экстракционная камера

Промывная камера

Камера удаления экстракта

Камера смешения

Мешалка

Сепаратор экстракционной камеры

Камера смешения

Мешалка

Сепоратор промывной камеры

Рис. 2 Второй центрифужный экстрактор генератора ⁹⁰Y (промывка и реэкстракция)

Вращающийся корпус

Фиксированная оболочка

Центральная фиксированная трубка для подачи экстракта и промывного раствора и удаления отработанного экстракта

Трубка гидрозатвора

Экстракционная камера

Мешалки

7.и 8. Сепаратор с гидрозатвором

Проход для удаления промывного раствора и реэкстракта

Коллектор для удаления промывного раствора и реэкстракта

Патрубок для удаления промывного раствора и реэкстракта

Основным преимуществом полупротивоточного экстрактора является то, что наименее экстрагируемый или промываемый компонент может быть отделен с любой частотой в одну стадию.

Операции:

Экстракция основного продукта.

Промывка экстракта.

Сбор экстракта.

Полупротивоточная промывка от примесей.

Удаление промывного раствора и конечного продукта.

Радионуклиды и реагенты

Использовались 0,5 М раствор азотной кислоты, 0,1 М и 6,0 М растворы соляной кислоты. Они были приготовлены из комерческих химически чистых (chemical grade) реактивов и дважды дионизированной воды. Раствор ⁹⁰Sr без носителя был поставлен В/О “Изотоп”. Раствор ⁹⁰Sr был предварительно очищен экстракцией Д2ЭГФК : он был пропущен через колонку с тефлоном с нанесенной Д2ЭГФК или центрифужный экстрактор после первого контакта с Д2ЭГФК, как будет описано ниже. Растворы ⁸⁵Sr и ⁸⁸Y, поставленные В/О

“Изотоп” были использованы для более точного определения коэффициентов распределения иттрия и стронция в системах HNO_>3> - Д2ЭГФК и Д2ЭГФК – HCl, а также для определения коэффициента очистки ⁹⁰Y от ⁹⁰Sr.

-7-

Выделение и очистка ⁹⁰Y

Таблица 3.

Распределение ⁹⁰Y (⁸⁸Y) в опытах на центрифужном экстракторе.

Характеристика растворов после каждой стадии разделения	Относительная активность,%
Исходный раствор 90Y в 0,5 М НNО>3>, 130 мКи	100
Исходный раствор 90Y после экстракции	0,01
Экстракт – 0,25 М Д2ЭГФК в додекане	»100
Экстракт после реэкстракции 90Y	0,75
Промывка 0,1 м НСl	6*10-4
Реэкстракция 6,0 М НСl	98

Таблица4.

Распределение ⁹⁰Sr (⁸⁵Sr)в опытах на центрифужном экстракторе.

Характеристика растворов после каждой стадии разделения	Относительная активность,%
Исходный раствор 90Sr в 0,5 М НNО>3>, 120 мКи	100
Исходный раствор 90Y после экстракции	99,99
Экстракт – 0,25 М Д2ЭГФК в додекане	0,01
Экстракт после промывки 0,5 М НNО>3>	»1*10­­­­­­­-4
Промывка 0,1 м НСl	»1*10­­­­­­­-7
Реэкстракция 6,0 М НСl	<1*10­­­­­­­-9

Таблица 5.

Определение ⁹⁰Y от ⁹⁰Sr методом полупротивоточного центрифугирования.

Исходная активность 90Sr, мКи.	Выход 90Y из 1экстрактора, %	Выход 90Y из 2экстрактора, %	Примесь 90Sr *109,%	Потери 90Y после испарения,%	Конечная активность 90Y, мКи.
88,1	99,3	97,8	4,4	9,8	83,1
166,2	98,9	97,7	1,2	13,1	139,6
127,0	96,8	98,3	0,8	8,8	110,2
132,4	94,3	97,2	<0,2	7,5	112,2
265,9	93,6	98,5	7,0	11,4	218,0
121,6	97,0	97,3	<0,2	10,5	192,7

Это средние результаты из 8-12 опытов после загрузки нового раствора ⁹⁰Sr. Коэффициенты очистки ⁹⁰Y от ⁹⁰Sr расчитанные после добавления ⁸⁵Sr на каждой стадии.

-8-

Генератор Y-90 Высокой радионуклиднои частоты на основе колонки с катионитом .

Часто для разделения Y-90 и Sr-90 используют генераторные системы. Один из типов генератора представляет собой колонку с катионитом, на котором сорбирован Sr-90. Y-90 вымывают 100 мл. 0.5 % раствора лимонной кислоты с рН=5.5. Выход Y-90 около 98%. Примесь Sr-90 возрастает вследствие радиационного разрушения смолы. В другом варианте генератора колонку заполняют катионитом дауэкс 50*4 и насыщают пиридин-итратным буферным раствором с рН=4. Sr-90 сорбируют на колонке и смывают накопившийся Y-90 мл. такого же буферного раствора. Выход Y-90 95%, примесь Sr-90 меньше 10­­­­­­^-4 %. Для более глубокой очистки элюат пропускают через вторую колонку такого же типа. При этом примесь Sr-90 снижается до 10^-5 %.

В работе [11] Sr-90 сорбировали на смоле дауэкс-50W и вымывали Y-90 раствором трилона Б с рН=6-9 и концентрацией 0.5 мг./мл. Выход Y-90 составлял (60-70)%, примесь Sr-90 в элюате »10^-4 % . В этой работе в качестве сорбента использовали хроматографическую окись алюминия. В колонке было два слоя сорбента активный и защитный. Активный слой приготавливали взбалтыванием окиси алюминия с водно-спиртовым или водно- .етоновым раствором с рН=5-7, в котором находился Sr-90 без носителя. Сорб.ия стронция происходила количественно. В качестве элюента для Y-90 применяли трибутилфосфат, насыщенный 13 моль/л раствором азотной кислоты. Выход - Y 90 составлял 90%, радионуклидная чистота 99.9%.

В основу технологии разделения Sr-90 и Y-90 мы положили экстрак.ионно-хроматографический метод, обеспечивающий многократное экстрагирование с помощью растворителя, распределенного тонким слоем на поверхности зерен инертного наполнителя колонки. В качестве такого наполнителя использовали зерна фторопласта-4, а в качестве экстрагента - Д2ЭГФК. Разделение Y и Sr основано на большом различии коэффициентов распределения этих элементов между экстрагентом и слабым солянокислым водным раствором. При кислотности раствора »0.1 моль/л. коэффициент распределения между органической и водной фазами для Y достигает 10 ^­­4,а для Sr он составляет лишь около 10^{-2 .}В результате Y концентрируется в тонком верхнем слое колонки, а Sr практически не экстрагируется, оставаясь в растворе. После промывания колонки 0.1 моль/л. раствором соляной кислоты для удаления следов Sr элюируют Y 90 6 моль/л. раствором соляной кислотой.

Одна колонка обеспечивает очистку Y в »10³ раз. При повторении очистки на второй и третей колонках коэффициент очистки составит не менее 10⁹ . Эффективность очистки Y-90 от Sr-90 мы проверяли вначале на отдельных колонках . исходный раствор Sr-90 + Y-90 в 0.1 моль/л. НСl пропускали со скоростью 60-70 капель/мин. Y-90 элюировали 60 мл. 6 моль/л. раствора НСl. Количество примеси Sr-90 определяли после распада Y -90 на 4pb-счетчике. Результаты представлены в таблице 6.

Таблица 6

Результаты экспериментов по разделению Y-90 Sr -90 на отдельных колонках (фторопласт-4 + Д2ЭГФК)

Характеристика исходного раствора Sr-90 +Y-90	Характеристика раствора Y-90 после разделения на колонке (на момент отделения от Sr-90)	Выход Y-90 ,%	Коэффициент очистки Y-90 от Sr-90
Объем, мл	Объемная активность мКи/мл	Объем, мл	Объемная активность мКи/мл
1	5,0	10	0,51	100,0	1,6*104
5	2,7	10	1,1	81,4	5,0*103
5	2,7	6	1,7	75,5	8,0*103
6	2,0	4	2,0	66,0	1,8*103
5	2,7	7	1,4	81,5	4,3*103
6	2,0	3	3,21	80,0	4,1*103

Выбор того или иного генератора можно делать исходя из того какие цели преследует потребитель.

Пять лет эксплуатации оборудования описано выше позволяет сделать вывод о надежности работы центрифужных экстракторов. В течении всего этого времени мы не имели каких либо отрицательных результатов при получении радиофармпрепаратов и их клиническом использовании. Принимая во внимание литературные данные о радиоционной стабильности Д2ЭГФК можно надеется, что имеется возможность использования этого метода для выделения гораздо больших количеств Y-90 .

Довольно короткое время переработки наряду с удовлетворительным качеством получаемого продукта можно считать главным преимуществом этого метода. Кроме того, этот процесс может быть полностью автоматизирован.

Описание технологического процесса получения Y-90 в ГЛ.

Исходным для выделения иттрия-90 является раствор стронция-90 в 0,1 М азотной кислоте, объем 135 мл., активность стронция-90 от5 до10 Ки выдержка между переработками от 10 до 12 дней. В ГК-117 хранисся 5 порций.

Предварительно сорбционным методом спектрометрическим анализа в растворе стронция-90 посторонние радионуклиды не обнаружены.

Иттрий-90 извлекают из исходного водного раствора стронция-90 экстракцией 0,25 М раствором Д"ЭГФК в додекане на центрифужном экстракторе. В этом же экстракторе на его второй ступени производят отмывку органического экстракта иттрия-90 от следовых количеств стронция-90, после чегоэкстракт иттрия-90 поступает во второй экстрактор. В этом экстракторе производят глубокую отмывку иттрия-90 от стронция-90 из азотной кислоты 0,

1 М раствором соляной кислоты изотермической чистоты.

Далее, на этом экстракторе иттрий-90 реэкстрагируют 6 М соляной кислотой также изотермической.

Объемы:

Исходный-135 мл

Промывной 0,1 М азотная кислота от 35 - 40 мл

Экстрагент 50 мл

Промывной растворт 0,1 М солянай кислота -100 мл

Реэкстрагент 6 М соляная кислота 50 мл

Реэкстракт иттрия-90 поступает на операцию отгонки соляной кислоты методом упарки, после чего раствор разбавляют от 0,05 до 0,1 М соляной кислоты.

Для доочистки иттрия-90 от химических примесей проводят сорбционную очистку иттрия-90 с использованием катионита КРС-6 спец.

очистки, а также 0,1 М и 6,0 М соляной кислоты изотермированной в кварце.

Десорбат иттрия-90 передают в БТ (бокс тяжелый) где производят отбор проб для проведения радиохимического анализа, упарку под разряжением для отгонки соляной кислоты, доведение кислотности до 0,05-0,1 М по соляной кислоте и расфасовку.

Технологическая инструкция

Иттрий-90 является b-излучателем Е_>max >= 2,27 МэВ, T_>1/2> = 64 ч., группа "В" радиационной опасности по НРБ-96.

Иттрий-90 является дочерним продуктом b-распада стронция-90 (T_>1/2> = 28,88 лет.) и выделяется из растворов стронция выдерженных от 10 до 12 сут.

Производительность

Разовая операция по переработке до 10 Ки стронция-90.

В год 52 переработки с поставкой заказчику от 2 до 10 Ки иттрия-90 ( 100-500 Ки/год)

Сырье

Стронций-90 выдержанный в течении 10-12 сут. Стронций-90 предварительно очищен сорбционным методом от посторонних радионуклидов.

Активность стронция-90 от5 до 10 Ки в объеме 135 мл в 0,1 М р-ре азотной кислоты.

Участок

ГК-117 вГЛ и ее операторская два бокса БТ и БЛ типа 1БП1-ОС

БТ - оснащен шпаговыми манипуляторами.

БЛ - оснащен резиновыми перчатками.

В ГК

хранение

Экстракционное выделение Y-90 на центрифужном полупротивоточном экстракторе.

Отмывка Y-90 4 М соляной кислотой, на ЦППЭ2

Сорбционная доочистка Y-90 на катионите КУ-2

Упарка раствора Y-90 и передача в БТ.

В БТ

Отбор проб и передача в БЛ

Упаковка готового продукта к отправкеY-90 в первичную гермоемкость

В БЛ

РХ анализ Y-90

Упаковка

-11-

Список литературы

Н.В. Куренков, Ю.Н. Шубин; Радионуклиды в ядерной медицине, (получение и использование),Обнинск;ФЭИ-1993г.

А.Б. Малинин, Л.Н. Курчатова. И.Н.Тронова и др. Генератор Y-90 высокой радионуклидной частоты,Радиохимия,N 4,1984г.

Mark L. Dietz and E. Philip Horwitz, Improved Chemistri for the Production of Y-90 for Medical Application, Appl. Radiat. Isotops. Vol.43,No.9. pp. 1093-1101.,1992.

Н.В.Куренков, Ю.Н. Шубин, Радионуклиды в ядерной медицине, реферат

G.E.Kodina,G.V.Korpusov,A.T.Filynin, Extractive Y-90-Generator, abstract.

В.А. Халкин, В.В. Цупко-Ситников,Н.Г.Зайцева, Радионуклиды для радиотерапии. Актиний-225; свойства,получение,применение.,Радиохимия,1997,т.39,N6.

J.S.Wike,C.E.Guyer,D.W.Ramey,B.P.Philips,Chemistri for Commercial Scale Production of Y-90 for Medical Research, Appl. Radiat. Isotops. Vol.41,No.9. pp. 861-865,1990.

Тарасов Н. Ф. Состояние и проблемы отечественной радиофармацевтики. Медрадиология, 1989, №6, стр. 3-8

Звонова И.А. и др. Лучевые нагрузки от радиофармацевтики.] Москва. ЦНИИатоминформ, 1984.

Ruth T. J., Pate B.D., Robertson r., Porter J.K.Radionuclide Production for Biosciencec. Review. Nucl.

Михеев Н.Б. Радиохимия 1969 т.11 N1 с. 126-127.

Med. Biol.,1989, v.16, №4, pp. 323-336.

Р