Особливості діагностики і лікування злоякісних пухлин надниркових залоз

Академія медичних наук України

Інститут ендокринології та обміну речовин

ім. В.П. Комісаренка

КВАЧЕНЮК Андрій Миколайович

УДК: 616.45-006-07-089

ОСОБЛИВОСТІ ДІАГНОСТИКИ І ЛІКУВАННЯ ЗЛОЯКІСНИХ ПУХЛИН НАДНИРКОВИХ ЗАЛОЗ

14.01.14 - ендокринологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2008

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті ендокринології та обміну речовин ім.В.П. Комісаренка АМН України

НАУКОВИЙ КОНСУЛЬТАНТ

доктор медичних наук, професор, чл. -кор. АМН України Комісаренко Ігор Васильович, Інститут ендокринології та обміну речовин ім.В.П. Комісаренка АМН України, завідувач відділу хірургії ендокринних залоз

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

доктор медичних наук, професор, чл. -кор. НАН і АМН України Резніков Олександр Григорович, Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, завідувач відділу ендокринології репродукції і адаптації

доктор медичних наук, професор Бойко Ніна Іванівна, Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, професор кафедри факультетської хірургії

доктор медичних наук, старший науковий співробітник Хижняк Оксана Олегівна, Державна установа "Інститут проблем ендокринної патології ім. В.Я. Данілевського" АМН України, завідуюча відділу клінічної ендокринології

Захист відбудеться 22.04. 2008 року о__13__год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.558.01 з ендокринології в Інституті ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України (04114 м. Київ-114, вул. Вишгородська, 69).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України (04114 м. Київ-114, вул. Вишгородська, 69).

Автореферат розісланий 18.03. 2008 г.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,

доктор біологічних наук Калинська Л.М.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хірургічні захворювання надниркових залоз відносять до станів, що безпосередньо загрожують життю хворого. В значній мірі це стосується злоякісних пухлин надниркових залоз (ЗПН). Крім того, важкість стану хворого при ЗПН частіше пов’язана не стільки із загально-онкологічною симптоматикою, скільки з гормональною гіперпродукцією, яка в короткі терміни призводить до значного порушення гомеостазу і може бути самостійною причиною (окрім пухлинної прогресії) летального результату [F. Andres et al., 1997; A. Becherer et al., 2001]. Тому вкрай актуальною є проблема радикального лікування даної важкої патології як з метою усунення гіперпродукції гормонів, так і для позбавлення хворого від пухлинного процесу. Більше 50% випадків ЗПН супроводжуються гормональною гіперсекрецією (кортизол, альдостерон, андрогени, естрогени, катехоламіни, ванилілміндальна кислота) [W. Cheng et al., 1999]. Серед хірургічної патології надниркових залоз на долю ЗПН припадає 10-12% [І.В. Комісаренко і співавт., 2005; M. Berends et al., 2001]. Частота ЗПН складає 0,02% всіх злоякісних пухлин людини [B. Allolio et al., 2004], але вони є причиною 0,2% смертей внаслідок ракових захворювань [M. Iihara et al., 2004]. У 40% випадків виявляють віддалені метастази вже при первинній діагностиці пухлини. П’ятирічне виживання спостерігається лише у 35% оперованих пацієнтів [М.П. Павловський і співавт., 2004; Н.І. Бойко і співавт., 2006; T. Brand et al., 2001].

Протягом останніх 10 років у зв’язку з розвитком методів топічної діагностики (УЗД, КТ, МРТ) частіше стали діагностувати пухлини надниркових залоз [G. Hofle et al., 1998]. Приблизно у 1% осіб в загальній популяції знаходять так звані інсиденталоми (ІН) – випадково виявлені пухлини надниркових залоз від 1см і більше [B. Hamberger, 2001]. Частота ІН за даними автопсій коливається від 1,4% до 9%, а за даними КТ складає від 0,4% до 4,4% [Z. Ghorab et al., 2001; O. Gorraiz et al., 2004]. Гормонально-неактивна адренокортикальна аденома (АКА) зустрічається у 36-94% випадків від всіх ІН [L. Guerrero, 1995]. Частота адренокортикального раку (АКР) складає 0-25% ІН [A. Luson et al., 2002; B. Wood et al., 2002], а у середньому – до 4% ІН [J. Siren et al., 2000]. Метастази у надниркову залозу у хворих з ІН та онкологічним анамнезом карциноми позанаднирникової локалізації діагностують у 32-73% випадків [A. Crisci et al., 2001; Y. Fujii et al., 2003]. Досить часто буває важко провести диференційну діагностику між доброякісними і злоякісними ІН і визначити тактику подальшого лікування.

Розроблений ряд оперативних втручань з приводу ЗПН відрізняється своїм доступом та об’ємом [H. Bonjer et al., 2002; G. Conzo et al., 1998]. До цього часу залишається дискутабельним питання щодо видалення ЗПН ендоскопічними методами [S. Baba et al., 1997]. Більшість авторів [Y. Chapuis et al., 1998; X. Dreton et al., 2002] наводять дані про незадовільний прогноз у хворих зі ЗПН навіть після радикального лікування. В літературі відсутня інформація про детальне дослідження реґіонарного метастазування ЗПН, яке необхідне для проведення радикального хірургічного лікування. Крім того, немає аналізу причин виникнення рецидивів хвороби, результатів неефективних операцій та показів до проведення реоперацій. Тому актуальною проблемою є вивчення причин рецидивування хвороби, дослідження шляхів розповсюдження пухлини і розробка радикальних оперативних методів лікування ЗПН.

Наявність проблем при доопераційній діагностиці злоякісного процесу, при оцінці адекватності хірургічного втручання, необхідності і виду комбінації з хіміо- і променевою терапією (ПТ) робить необхідним розробку уніфікованих підходів і створення ефективних лікувально-діагностичних алгоритмів ведення хворих із ЗПН, які б значно підвищували виживаність.

Значення і актуальність вищезазначених проблем для клінічної ендокринології та існування проблемних питань стосовно діагностики та лікування ЗПН, поява нових методів, які почали активно застосовуватися в клінічній практиці, і стали основою для виконання цієї роботи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом планових науково-дослідних робіт Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України: "Розробити алгоритм діагностики і лікування пухлин надниркових залоз" (номер державної реєстрації 0105U000736); "Вивчити особливості реґіонарного та віддаленого метастазування та проаналізувати причини рецидивів злоякісних пухлин надниркових залоз" (номер державної реєстрації 0107U12355); "Молекулярні механізми синтезу гормонів кори надниркових залоз в умовах норми та патології" (номер державної реєстрації 01910047859).

Мета і завдання дослідження: Вивчити клінічний перебіг і гормональні характеристики ЗПН, проаналізувати методи діагностики і лікування хворих із ЗПН, та на основі цього створити прикладний лікувально-діагностичний алгоритм ведення даної категорії хворих, додержання якого сприяло б підвищенню ефективності терапії та подовженню тривалості життя пацієнтів.

Для досягнення поставленої мети були поставленні наступні завдання:

Вивчити протягом тривалого періоду особливості клінічного перебігу та гормональну активність ЗПН, віковий та гендерний склад хворих, особливості розвитку та розповсюдження пухлинного процесу, класифікацію і стадійність ЗПН.

Опрацювати дані отримані за допомогою методів топічної діагностики (УЗД, КТ, МРТ, макроскопічний огляд) для виявлення ЗПН, дослідити ступінь їх точності та достовірності різниці при проведені диференційної діагностики доброякісних (ДПН) та злоякісних пухлин надниркових залоз і на основі цього визначити критерії, за допомогою яких можливе достовірне розділення ЗПН і ДПН.

Удосконалити та впровадити у клінічну практику метод тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії (ТАПБ) пухлин надниркових залоз та оцінити його можливості для морфологічної верифікації діагнозу ЗПН. Визначити показання та протипоказання до застосування ТАПБ.

Розробити метод інтраопераційної морфологічної верифікації злоякісної природи пухлини надниркових залоз. Оцінити роль і точність експрес-цитологічного дослідження (ЕЦ) для диференційної діагностики ЗПН і ДПН. Відпрацювати показання для застосування методу.

Провести аналіз особливостей і результатів різних видів хірургічного лікування ЗПН і на основі цього розробити найбільш радикальне хірургічне втручання, яке б мало найбільшу ефективність, мінімальну травматичність і попереджувало б ускладнення.

Вивчити роль хлодитантерапії в комплексному лікуванні хворих на ЗПН, проаналізувати ефективність різних схем застосування препарату і розробити найбільш оптимальний режим прийому хлодитану, який забезпечував би підвищення ефективності комплексного лікування хворих, сприяв би подовженню тривалості життя і покращив їх самопочуття.

Оцінити ефективність застосування хіміотерапевтичних препаратів загальної дії для лікування ЗПН на різних стадіях і в комбінації з хірургічним лікуванням та хлодитантерапією. Вивчити вплив поліхіміотерапії на віддалені метастази при генералізованому процесі.

Визначити доцільність проведення променевої терапії у хворих на ЗПН, дослідити її наслідки і віддаленні результати та місце у радикальному, паліативному та симптоматичному лікуванні хворих.

Об’єкт дослідження: злоякісні новоутворення надниркових залоз у дітей і дорослих, перебіг захворювання та розповсюдження пухлин.

Предмет дослідження: достовірність та ефективність різних методів диференційної діагностики і лікування хворих на різні види злоякісних пухлин надниркових залоз; безпосередні та віддалені результати оперативного та комбінованого лікування; розробка сучасної системи діагностики і лікування на основі проведення клініко-інструментальних паралелей та системного аналізу; клінічний алгоритм ведення хворих на пухлини надниркових залоз.

Методи дослідження: клінічний (аналіз скарг, анамнезу та об’єктивного стану, огляд хворих); лабораторний (вивчення біохімічних та гормональних показників); інструментальний (ультразвукові та томографічні дослідження пухлин); морфологічний (цито- та гістологічні дослідження пунктатів, аспіратів і біоптатів); математичний (статистична обробка отриманого матеріалу).

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше в Україні на основі тривалого динамічного спостереження та формування комп’ютерного банку даних вивчено клініко-лабораторні особливості перебігу різних видів ЗПН у великої групи хворих, для лікування яких застосовувались різні види комбінованої терапії. Вперше на основі розробки нових методик хірургічних втручань з лімфодисекцією і схем терапії хлодитаном, у порівнянні з відомими в літературі, отримано найбільш ефективні результати комбінованого лікування ЗПН (патент України №65454). Вперше проведено комплексний аналіз методів топічної діагностики (УЗД, КТ, МРТ, макроскопічний огляд) пухлин надниркових залоз і вперше систематизовано та чітко визначено критерії злоякісного процесу. Вперше в Україні розроблено, вдосконалено та впроваджено методики морфологічної до - та інтраопераційної верифікації природи пухлини надниркової залози (ТАПБ і ЕЦ), які можна використати у більшості хворих з високим ступенем інформативності отриманого матеріалу (патент України №9245). Вперше вивчено результати застосування різних видів хірургічного лікування і вперше розроблено оперативне втручання на реґіонарних колекторах лімфовідтоку, що забезпечує найбільш ефективні віддалені результати лікування ЗПН у порівнянні з методами приведеними в літературі. Доведено та клінічно обгрунтовано, що найбільш оптимальним втручанням при ЗПН є адреналектомія з пухлиною en bloc і систематична дисекція лімфовузлів паранефрального, парааортального (зліва) і паракавального (справа) колекторів. Вивчено різноманітні схеми хлодитантерапії і вперше виявлено, що тільки застосування хлодитану в максимально-толерантних дозах якомога триваліший час після вищезгаданого хірургічного втручання дозволяє отримати найбільш ефективні результати при радикальному лікуванні АКР. Доведена неефективність інших схем хлодитантерапії. Визначено місце, значення і показання для застосування ПТ і поліхімотерапії в комплексному лікуванні ЗПН.

Практичне значення одержаних результатів. На основі аналізу даних клінічного перебігу хвороби, топічних і морфологічних методів обстеження хворих, ефективності різних хірургічних та комбінованих методів лікування складено та запропоновано найбільш оптимальний клінічний алгоритм діагностики і лікування ЗПН, основні положення якого викладені у надрукованих методичних рекомендаціях [Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Кваченюк А.М. Діагностика і лікування злоякісних пухлин кори надниркових залоз // Методичні рекомендації. - Київ, 2005. - 25с.]. Показані клінічні, лабораторні і топічні критерії для доопераційної диференціації ДПН та ЗПН. Розроблено та впроваджено в клінічну практику методики ТАПБ пухлин надниркових залоз, інтраопераційної ЕЦ (патент України №9245), що дозволяють до та під час операції провести морфологічну верифікацію природи пухлинного процесу для тих хворих, у котрих за даними клініки, гормональним і топічним показникам не можливо провести диференціальну діагностику ДПН і ЗПН. Розроблено та впроваджено спосіб хірургічного лікування – адреналектомія з систематичною лімфодисекцією (патент України №65454), що дозволило достовірно покращити виживаність пацієнтів. Запропоновано та впроваджено науково обґрунтовану схему хлодитантерапії для комбінованого лікування хворих на АКР, яка достовірно покращує виживаність хворих після радикальних хірургічних втручань з лімфодисекцією. Дані розробки є найбільш ефективними для діагностики і лікування ЗПН та використовуються в клінічній практиці Інституту ендокринології та обміну речовин ім.В.П. Комісаренка АМН України, Інституту хірургії і трансплантології АМН України, Інституту онкології АМН України, Київського міського центру ендокринної хірургії, Київського міського лікувально-діагностичного центру, клініки "Медиком".

Особистий внесок здобувача полягає в тому, що дисертаційна робота є самостійним науковим дослідженням автора. Здобувачеві належить концепція дослідження й організація його проведення. Автором особисто розроблено основні теоретичні й практичні положення дисертації, проведено патентно-інформаційний пошук, аналіз літератури за даною темою. Здобувач самостійно в повному обсязі виконав відбір хворих і розподілив їх за групами. Дисертант особисто провів системний і науковий аналіз отриманих даних. Автором власноруч написані й власними спостереженнями проілюстровані всі розділи дисертації, сформульовані основні положення, висновки й практичні рекомендації. Авторські права захищені 2 патентами. Дисертантом проведені клінічні дослідження хворих, архівна робота, розроблено та впроваджено у практичну охорону здоров’я методики хірургічних втручань та схеми хлодитантерапії, аналіз та статистична обробка даних. Автор безпосередньо оперував і брав участь у проведені операцій за темою дисертації; призначав лікування хворим у перед - і післяопераційному періоді. Неоціниму організаційну і методичну допомогу в клінічній роботі надавали вчителі і старші хірурги: чл. -кор. АМН України, професор, д. м. н. І.В. Комісаренко, чл. -кор. НАН та АМН України, професор, д. м. н. М.Д. Тронько, д. м. н. С.Й. Рибаков, що відображено у сумісних публікаціях. Гормональні, біохімічні дослідження виконувались в лабораторії функціональної діагностики (зав. -чл. -кор. АМН України, проф. О.В. Епштейн). ЕЦ та морфологічне дослідження тканини надниркової залози проводили за допомогою методів світлової та електронної мікроскопії в лабораторії морфології (зав. - професор, д. б. н. Т.І. Богданова) і в патологоанатомічному відділені клініки (зав. - к. м. н. Я.М. Чорній). Методики ТАПБ проводили в Інституті онкології АМН України (ст. наук. співр., к. м. н. Родзаєвський С. О). Методи КТ і МРТ досліджень проводились в Київському міському лікувально-діагностичному центрі міського управління охорони здоров’я (зав. - Лазарь С. І).

Апробація роботи. Основні положення дисертації доповідалися та обговорювалися на науково-практичній конференції "Актуальні проблеми хірургії" (Київ, 20-21 листопада 1997), на Восьмому міжнародному Конгресі Європейської Асоціації Ендоскопічної Хірургії (Ніцца, Франція, 28 червня – 1 липня 2000), XX з’їзді хірургів України (Тернопіль, 18-20 жовтня 2002), Одинадцятому Російському симпозіумі з міжнародною участю з хірургічної ендокринології (Санкт-Петербург, 15-18 липня 2003), Українській науково-практичній конференції з міжнародною участю "Актуальні проблеми клінічної ендокринології та ендокринної хірургії" (Київ, 19-20 листопада 2004), науково-практичній конференції "Актуальні питання хірургії 21 сторіччя" (Київ, 20-21 січня 2005), 41-ому Всесвітньому Конгресі Хірургії (Дурбан, ПАР, 21-25 серпня 2005), XXI з’їзді хірургів України (Запоріжжя, 5-7 жовтня, 2005), науково-практичній конференції "Актуальні питання клінічної хірургії" (Львів, 17-18 листопада 2005), Другому конгресі ендокринних хірургів Європи (Краків, Польща, 15-18 травня 2006), IV Європейських освітніх курсах з клінічної ендокринології (Краків, Польща, 13-15 вересня 2007). Фрагменти роботи доповідалися на клінічних конференціях Інституту ендокринології та обміну речовин, Київського лікувально-діагностичного центру, клініки "Медиком" за участю практичних лікарів міста Києва.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 47 наукових праць. Серед них: 33 статей в наукових фахових виданнях, рекомендованих ВАК України, статті в наукових журналах та збірках наукових праць – 34, патенти – 2, методичні рекомендації – 1, матеріали й тези конгресів, з’їздів та конференцій – 10. Самостійних наукових робіт – 17.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 368 сторінках друкованого тексту і складається зі вступу, огляду літератури, 7 розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Дисертація містить 72 малюнка і 23 таблиці, які займають 72 повні сторінки. Список використаних джерел включає 589 наукових публікацій, з яких 124 надруковані кирилицею та 465 – латиницею.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Загальна характеристика хворих та методів досліджень. В основу роботи покладено досвід діагностики і лікування 290 хворих зі ЗПН, котрі спостерігалися в відділі хірургії ендокринних залоз Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України. В структурі хірургічної патології надниркових залоз на долю ЗПН припадало 15,9% хворих. Індекс Ленц-Бауера склав 2, 19. Середній вік хворих склав 36,30  1,03 років. У 142 хворих була пухлина лівої надниркової залози, у 131 – правої і у 17 - двобічні пухлини.87,9% хворих знаходилися на постійному диспансерному обліку та проходили регулярне обстеження в умовах стаціонару чи амбулаторно не рідше 1 разу на 6 місяців. Середня тривалість спостереження склала 46,46  2,94 місяців. В контрольну групу увійшли 122 хворих з ДПН: 84 жінки і 38 чоловіка. Середній вік склав 42,07  1,36 роки.

При формуванні груп хворих ми використовували клініко-морфологічну класифікацію пухлин надниркових залоз, яка базується на Міжнародній класифікації хвороб та Міжнародній гістологічній класифікації пухлин. Внаслідок цього, були відокремлені злоякісні пухлини коркового шару надниркової залози (АКР, анапластичний рак), мозкового шару (феохромобластоми), мезенхімальні ЗПН та вторинне метастатичне ураження надниркових залоз. Проводився окремий аналіз кожного виду гормонально-активних ЗПН і, в ряді випадків, загальний аналіз для гормонально-неактивних ЗПН, куди включали гормонально-неактивні пухлини коркового шару надниркових залоз, мезенхімальні пухлини та вторинне метастатичне ураження надниркових залоз. Для визначення стадійності ЗПН ми використовували найбільш розповсюджену та визнану систему за MacFarlane D. A. в нашій модифікації. Діагноз пухлини надниркової залози був підтверджений даними клініки, гормональних, топічних, морфологічних методів дослідження. Для досліджень були також використані матеріали архіву клініки Інституту, автоматизованої системи ведення медичної документації “TherDep” (автор – ст. наук. співр., к. м. н. Болгов М. Ю), Національного Канцер-регістру України (Інститут онкології АМН України, керівник – пров. наук. співр., к. м. н. Гулак Л. О). Отримані дані заносилися в стандартні таблиці Microsoft Excel, котрі представлені як в електронному вигляді, так і на паперових носіях та в подальшому використовувались для аналізу клінічної картини захворювання і оцінки ефективності лікування.

Всім хворим проводились загальні аналізи крові та сечі, досліджували ряд біохімічних показників: вмісту загального білку і білкових фракцій в плазмі крові, калію, натрію, хлоридів, білірубіну, залишкового азоту, сечовини, показники системи згортання крові (коагулограма), глюкоза крові, які визначалися за загальноприйнятим методикам. Оцінка функціонального стану кори надниркових залоз проводилася по ряду показників:

кожен тиждень всім хворим в процесі лікування визначали екскрецію з сечею сумарних 17-оксикортикостероїдів (17-ОКС) за методом Портера-Сільбера та 17-кетостероїдів (17-КС) - у модифікації М.А. Крехової [1965] ; 11-оксикортикостероїдів (11-ОКС) методом флюорометрії; базальний рівень кортизолу в плазмі визначали радіоімунним методом за допомогою наборів фірми Amersham Radiochemical Centre (Англія), а також імуноферментним методом на апараті Access (Beckman Coulter, США). В ряді випадків визначали вміст вільного кортизолу у добовій сечі імуноферментним методом на апараті Access (Beckman Coulter, США). За показаннями проводилися функціональні проби з АКТГ чи дексаметозоном.

Мінералокортикоїдну функцію оцінювали за вмістом альдостерону в сечі, визначення якого проводили за допомогою двомірної тонкошарової хроматографії на кизильгелі H і реакції з блакитним тетразолієм, а також за концентрацією в плазмі іонів натрію і калію, які визначалися методом плазменної фотометрії. В крові рівень альдостерону і реніну визначали імуноферментним методом на аналізаторі Reader PR-2100 (Sanofi, Франція).

Естрогени (естрон, естріол, естрадіол) визначали у добовій сечі методом Brown [1955]. Тестостерон і дегідроепіандростерон визначали в крові імуноферментним методом на апараті Access (Beckman Coulter, США).

про адренокортикотропну активність гіпофізу судили за базальним рівнем АКТГ плазми крові, який визначався за допомогою стандартного набору фірми Amersham Radiochemical Centre (Англія). У частини хворих рівень АКТГ визначали імуноферментним методом на аналізаторі Reader PR-2100 (Sanofi, Франція).

Для оцінки функціонального стану мозкового шару надниркових залоз кожен тиждень визначали вміст у добовій сечі адреналіну, норадреналіну, дофаміну та ванилілміндальної кислоти (ВМК). Ці показники визначали також в тригодинній сечі після симпато-адреналового кризу для діагностики катехаламін-продукуючої пухлини. При симпато-адреналовій кризі проводили реджитінову пробу. Частині хворих визначали рівень адреналіну, норадреналіну в крові та метанефринів у добовій сечі імуноферментним методом на аналізаторі Reader PR-2100 (Sanofi, Франція).

Для топічної діагностики патології надниркових залоз були використані методи УЗД на апараті Toshiba 240S TOSBEE (Японія), КТ надниркових залоз та заочеревинного простору на апараті CT-9000HP (General Electric, США), МРТ на апараті GIROSCAN TS-NT (Philips, Нідерланди), сцинтіграфія надниркових залоз з йодхолестеролом, ретропневмографія та ангіографія надниркових залоз.

З метою морфологічної верифікації діагнозу проводилися доопераційна ТАПБ, інтраопераційна ЕЦ методом мазків-відбитків та післяопераційне стандартне гістологічне дослідження. Кінцева верифікація діагнозу ЗПН базувалася на післяопераційному гістологічному досліджені. ТАПБ утворень надниркових залоз проводилась під контролем УЗД та виконувалась в амбулаторних умовах. Після попереднього виключення феохромоцитоми надниркових залоз пацієнту в положенні на спині, животі чи на боці проводилася локальна анестезія місця проекції пункції. При проведенні ТАПБ пацієнту пропонувалося затримати дихання в нейтральному положенні для запобігання зміщення голки при її проведенні до вогнища. Якщо було можливо, ТАПБ пацієнту виконували в поздовжній площині сканування, оскільки рухи внутрішніх органів, якщо вони виникають, відбуваються саме в цій площині. При ТАПБ надниркових залоз ми у більшості випадків використовували голки Chiba 18G (1,2 мм) довжиною 20 см з внутрішнім стилетом, обмежувачем, сантиметровою розміткою та дуже гострою заточкою кінця голки. Ці голки є достатньо жорсткими та менше відхиляються від площини сканування. З аспіраційних біопсійних голок зі зміщеним механізмом вилучення матеріалу найбільш вдалою конструкцією вважаємо систему “Shark Gaw”. Конструкція голки забезпечує покращення її візуалізації при проведенні дослідження. При повороті канюлі кінець голки робить межовий ріжучий рух та дозволяє отримати частинку матеріалу для гістологічного (цитологічного) дослідження. Також використовували голки діаметром 17-23G довжиною 15-20 см. При проведенні ТАПБ ми дотримувалися критеріїв вибору найменшої відстані та найменшої кількості органів, тканин та судин в напрямку траєкторії пункційної голки, критерії дозованої затримки дихання, дозованої компресії пункційним датчиком, вилучення матеріалу з різних (периферійних) відділів утворення, запобігання пункції в проекції міжреберних просторів.

Основним методом лікування ЗПН був розроблений в клініці метод операції. Сутність методу полягала в тому, що після повного видалення первинної пухлини одним блоком з наднирковою залозою проводили систематичне радикальне видалення паранефральної, парааортальної чи паракавальної клітковини. Поряд з цим, виконували традиційні адреналектомії з пухлиною без проведення дисекційних процедур на реґіонарних шляхах лімфовідтоку. В ряді випадків видалити повністю пухлину було не можливо і виконували так звану “debulking surgery” (резекційні втручання). При інтраопераційній констатації неоперабельності процесу операція обмежувалася експлоративною люмботомією та/чи біопсією пухлини.

З приводу ЗПН було виконано 318 оперативних втручань; лікування хлодитаном здійснено 95 хворим; ПТ на область заочеревинного простору і реґіонарних лімфовузлів – 20 хворим; поліхіміотерапію – 13 хворим. Дані про хід операцій, хлодитантерапії, ПТ, поліхіміотерапії, діагностичних процедур зареєстровані в медичній документації, включаючи історії хвороби, анестезіологічні карти, листки призначень, патолого-гістологічні висновки і протоколи операцій. Для якісної характеристики лікування визначали ряд показників: інтраопераційну та післяопераційну летальність; п’ятирічну виживаність; кількість інтраопераційних та післяопераційних ускладнень; середню інтраопераційну крововтрату; тривалість ремісії; кількість побічних ефектів; частоту рецидивування; частоту метастазування.

Статистична обробка отриманих даних проводилась з використанням пакету статистичних програм Microsoft Excel з застосуванням методів варіаційної статистики. Результати представлені у вигляді середніх значень та їх стандартної помилки (M  m). Оцінка статистичної достовірності відбувалася за параметричним критерієм Ст’юдента (t). Критичний рівень значимості (р) при перевірці статистичних гіпотез приймався рівним 0,05. Тому різниця в результатах вважалася достовірною при p<0,05 за таблицею Ст’юдента.

Результати досліджень та їх обговорення.

Із ЗПН найбільш численну групу склали АКР з синдромом Кушинга – 37,3%. Гормонально-неактивні ЗПН склали приблизно четверту частину хворих (24,1%); феохромобластоми – п’яту частину всіх ЗПН (20,3%). Найрідше зустрічалися АКР з вірильним синдромом (15,9%), синдромом фемінізації (0,7%) та синдромом Конна (1,7%). Середній вік хворих із ЗПН склав 36,30  1,03 років, що менше, ніж при ДПН (46,46  2,94 роки, p<0,05). При ЗПН розвиток хвороби більш маніфестний, як за рахунок розміру, швидкого росту пухлини, гіперпродукції гормонів, так і за рахунок пухлинної інтоксикації, розповсюдження метастазів. І як наслідок – більш рання діагностика ЗПН. Подібна закономірність насамперед характерна для АКР. Хворі з АКР достовірно молодші хворих з АКА - 34,49  1,26 та 42,25  1,82 років, відповідно, p<0,05. За нашими даними хворі з гормонально-активним АКР достовірно молодші ніж хворі з гормонально-неактивним АКР (44,42  2,32 років): АКР з синдромом Кушинга - 32,23  1,68 (p<0,05); АКР з вірильним синдромом - 29,03  2,73 (p<0,05). Більш маніфестну клініку АКР з синдромом Кушинга переважно серед молодих хворих підкреслювали й G. Favia et al., 2001.

Одним з найбільш характерних факторів, які можуть вказувати на злоякісну природу пухлини, є тривалість існування скарг хворого до моменту встановлення вірного діагнозу (тривалість хвороби). Хворі на ЗПН мали достовірно в 4,9 разів меншу середню тривалість хвороби, ніж ДПН (p<0,05). Більшість хворих на АКР з синдромом Кушинга і хворі з феохромобластомами мали тривалість хвороби менше 4 – 6 місяців, тоді як більшість з АКА з синдромом Кушинга і феохромоцитомами – більше 6 – 8 місяців. Це говорить про те, що тривалість хвороби при пухлинах з синдромом Кушинга та при катехоламін-продукуючих пухлинах може слугувати одним з діагностичних критеріїв злоякісності процесу, що співпадає з думкою A. P. Dackiw et al., 2001, котрі аналізували клінічні прояви АКР.

У хворих з гормонально-неактивними ЗПН найбільша кількість пацієнтів була у вікових групах 41-50 (24,3%) і 51-60 (28,6%) років, серед них хворіли частіше чоловіки (індекс Ленц-Бауера – 0,47). У хворих з гормонально-неактивними ДПН також найбільше число пацієнтів було у віці 41-50 (25%) і 51-60 (27,3%) років, але серед них жінки хворіли частіше (індекс Ленц-Бауера – 1,93). Розподіл хворих за віком при гормонально-неактивних ЗПН і ДПН є "монопіковим". Хронічна наднирникова недостатність зустрічалася в 5 разів частіше у хворих на ЗПН (p<0,05). Даний факт пов'язаний з тим, що при ЗПН частіше зустрічалися двобічні ураження надниркових залоз, а пухлина має тенденцію рости інвазивно та більш агресивно заміщувати функціонуючу паренхіму надниркових залоз.

За даними J. A. Norton et al. [1999] у хворих АКР з синдромом Кушинга спостерігався "двопіковий" характер розподілення за віком. В нашій серії також відмічалося збільшенням кількості хворих у віці 0-10 років – 17,6% від усіх хворих АКР з синдромом Кушинга і у віці 21-30 років – 21,3%; 31-40 років – 21,3%; 41-50 років – 20,4%. Практично у всіх вікових групах спостерігався високий індекс Ленц-Бауера. При АКА з синдромом Кушинга спостерігалося виразне "монопікове" розподілення хворих за віком з максимальною кількістю хворих у віці 31-40 років – 42,1% і у віці 41-50 років – 31,6%). Хворих молодших 11 років та старших 61 року не було. Індекс Ленц-Бауера – 5,0.

Безперечно, гормонально-активні пухлини надниркових залоз протікають з більшим порушенням гомеостазу, ніж пухлини без ознак гормональної активності, що співпадає з думкою Г.С. Колесникова [1997] і Р.С. Тишенина [2002]. В наших дослідженнях також середній показник калію в крові у хворих на АКР з синдромом Кушинга достовірно був нижчим, ніж у хворих на АКА з синдромом Кушинга – 3,34±0,07 і 3,89±0,3 ммоль/л, відповідно (p<0,001). Більшість хворих з АКР з синдромом Кушинга (65,1%) мали доопераційний рівень сивороткового калію нижче 3,5 ммоль/л, тоді як більшість з АКА з синдромом Кушинга (88,2%) – більше 3,5 ммоль/л. Тому за нашими даними при виявленні пухлини надниркової залози з синдромом Кушинга, рівень калію менше 3,5 ммоль/л може бути одним з діагностичних ознак можливої злоякісної природи ураження.

Середні рівні вмісту у добовій сечі 11-ОКС, 17-ОКС, 17-КС, вільного кортизолу при АКР з синдромом Кушинга достовірно більше, ніж при АКА з синдромом Кушинга. Серед хворих з АКР з синдромом Кушинга не було таких, у котрих 11-ОКС був менше 1,0 мкмоль/добу, а найбільше число хворих мали значення 11-ОКС 2,1-3,0 мкмоль/добу – 47,4% і більше 3,1 мкмоль/добу – 31,5%. Показник 11-ОКС в 1,1-2,0 мкмоль/добу був у 21,1% хворих. З іншого боку при АКА з синдромом Кушинга найбільше число хворих – 46,2% - мали значення 11-ОКС 1,1-2,0 мкмоль/добу. Значення 2,1-3,0 мкмоль/добу мало вдвічі менше число хворих (23%). Найменше хворих з АКА мали значення менше 1,0 мкмоль/добу (15,4%) і більше 3,1 мкмоль/добу (15,4%). Таким чином, якщо рівень 11-ОКС вищий за 3,1 мкмоль/добу, то вірогідність наявності ЗПН значно зростає, а при показниках – менших 1,0 мкмоль/добу – практично дорівнює нулю. При АКР з синдромом Кушинга 16,7% хворих мали рівень 17-ОКС менший за 35,0 мкмоль/добу, 38,9% - 35,1-70,0 мкмоль/добу, 18,5% - 70,1-100,0 мкмоль/добу, 25,5% - більше 100,1 мкмоль/добу. При АКА з синдромом Кушинга більшість хворих – 71,4% - мали рівень 17-ОКС менший за 35,0 мкмоль/добу, 14,3% - 35,1-70,0 мкмоль/добу, 14,3% - 70,1-100,0 і хворих з АКА з рівнем більшим за 100,1 мкмоль/добу не було. Значить, якщо рівень 17-ОКС більший за 35,1 мкмоль/добу, то вірогідність наявності ЗПН різко зростає, а при значенні більше 100,1 мкмоль/добу пухлина практично завжди є злоякісною. При АКР 12,5% хворих мали показники 17-КС менше 80 мкмоль/добу, 17,9% - 80,1-130,0 мкмоль/добу, 21,4% - 130,1-250,0 мкмоль/добу, 48,2% - більше 250,1 мкмоль/добу. При АКА – 80% хворих мали показник 17-КС менший 80,0 мкмоль/добу, 13,3% - 80,1-130,0 мкмоль/добу, 6,7% - 130,1-250,0 мкмоль/добу та хворих з показником 17-КС більше 250,1 мкмоль/добу не було. Таким чином, якщо рівень 17-КС більший 130,1 мкмоль/добу, то вірогідність наявності ЗПН різко зростає, а при значенні більше 250,1 мкмоль/добу пухлина практично завжди є злоякісною. При дослідженні рівня вільного кортизолу у добовій сечі виявлено, що при АКР 15,8% хворих мали показники вільного кортизолу менше 500,0 мкг/добу, 21,2% - 500,1-800,0 мкг/добу, 26,6% - 800,1-1000,0 мкг/добу, 36,4% - більше 1000,1 мкг/добу. При АКА – 46,8% хворих мали показник вільного кортизолу менше 500,0 мкг/добу, 42,9% - 500,1-800,0 мкг/добу, 10,3% - 800,1-1000,0 мкг/добу та хворих з показником вільного кортизолу більше 1000,1 мкг/добу не було. Значить, якщо рівень кортизолу у добовій сечі перевищує 800,1 мкг/добу, то вірогідність наявності ЗПН різко зростає, а при значенні більше 1000,1 мкг/добу пухлина практично завжди є злоякісною. Залежність гормонального фону від морфогенезу пухлини було відображено і в роботах Безверхій Т.П. та співав. [1989], за даними яких значне зростання вмісту 11-дезоксикортизолу в плазмі крові при встановленому діагнозі пухлини з великою вірогідністю вказує на її злоякісність.

У хворих АКР з вірильним синдромом розподіл хворих за віком має тенденцію, аналогічну для хворих з АКР з синдромом Кушинга: найбільша кількість хворих у віці 0-10 (23,9%), 21-30 (19,6%) і 41-50 років (28,3%). Як і при АКР з синдромом Кушинга у хворих з вірильним синдромом практично у всіх вікових групах спостерігався високий індекс Ленц-Бауера. При аналізі середніх показників калію, натрію, цукру, ранкового кортизолу та АКТГ крові, 11ОКС, 17ОКС і 17КС, вільного кортизолу у добовій сечі у хворих з адренокортикальними пухлинами з вірильним синдромом не виявлено вірогідної різниці даних показників при АКР та АКА.

Згідно з нашим досвідом (2 пацієнта) та даним літератури [R. M. Boyar et al., 2002; N. W. Thompson, P. S. Y. Cheung, 1987], адренокортикальні пухлини з синдромом фемінізації завжди є злоякісними. Тому ми не розглядали клініко-лабораторні паралелі при даному виді пухлин. При виявленні пухлини надниркової залози з синдромом фемінізації до даної пухлини завжди необхідно відноситися як до злоякісної, навіть якщо методи топічної діагностики не вказують на ознаки злоякісного процесу.

Серед хворих з гормонально-неактивним АКР при гормонально-неактивних ЗПН розподіл за віком та статтю відповідав такому: "монопіковий" характер з максимальною кількістю хворих у віці 41-60 років (41-50 років – 28,3%; 51-60 – 28,3%). Розподіл за віком при гормонально-неактивних АКА відповідав такому при гормонально-неактивному АКР. Головна відмінність від АКР була у переважанні жінок над чоловіками, що поряд з нашими даними [А.М. Кваченюк, 2004] знайшло підтвердження в серії хворих В.М. Трофимова і співав. [1993].

При феохромобластомах спостерігається явний "монопіковий" розподіл хворих за віком з максимальною кількістю у віці 31-40 років – 28,8%. Найменша кількість хворих була у віці молодше 11 років (1,7%) та старше 61 років (1,7%). Практично у всіх вікових групах кількість жінок була переважаюча з найбільш високим індексом Ленц-Бауера у віці 31-40 років (індекс Ленц-Бауера – 3,0). При феохромоцитомах спостерігається найбільша кількість хворих у віці 41-50 років – 29,3%. Як і при феохромобластомі у хворих з доброякісними пухлинними ураженнями мозкового шару надниркових залоз спостерігалось переважання жінок практично у всіх вікових групах. Рівень функціонування пухлин при феохромобластомі безперечно вище, ніж при феохромоцитомі, що було відображено ще в дослідженях G. Favia et al. [2001], та що згідно нашій серії підтверджується достовірною різницею середніх показників адреналіну, норадреналіну та дофаміну у добовій сечі. Середній рівень ВМК у добовій сечі при феохромобластомах також вищий, ніж при феохромоцитомах, однак, дана різниця не є достовірною (р=0,162). При феохромобластомах 56,7% хворих мали рівень адреналіну у добовій сечі менше 250 нмоль/добу, 8,1% - 251-500 нмоль/добу, 18,9% - 501-1000 нмоль/добу та 16,3% - більше 1001 нмоль/добу. При феохромоцитомах 63,9% хворих мали рівень адреналіну у добовій сечі менше 250 нмоль/добу, 25,0% - 251-500 нмоль/добу, 11,1% - 501-1000 нмоль/добу, та хворих з рівнем адреналіну, що перевищує 1001 нмоль/добу не було. При феохромобластомах 52,6% хворих мали рівень норадреналіну у добовій сечі менше 1000 нмоль/добу, 26,3% - 1001-3000 нмоль/добу, 7,9% - 3001-7000 нмоль/добу та 13,2% - більше 7001 нмоль/добу. При феохромоцитомах 75,0% хворих мали рівень норадреналіну у добовій сечі менше 1000 нмоль/добу, 16,7% - 1001-3000 нмоль/добу, 8,3% - 3001-7000 нмоль/добу, та хворих з рівнем норадреналіну, що перевищував 7001 нмоль/добу не було. При феохромобластомах 19,9% хворих мали рівень дофаміну у добовій сечі менше 2000 нмоль/добу, 48,6% - 2001-6000 нмоль/добу, 21,6% - 6001-20000 нмоль/добу та 10,9% - більше 20001 нмоль/добу. При феохромоцитомах 61,1% хворих мали рівень дофаміну у добовій сечі менше 2000 нмоль/добу, 25,0% - 2001-6000 нмоль/добу, 13,9% - 6001-20000 нмоль/добу, та хворих з рівнем дофаміну, що перевищував 20001 нмоль/добу не було. Таким чином, якщо у хворого з пухлиною надниркових залоз рівень адреналіну у добовій сечі вище 1001 нмоль/добу, норадреналіну – вище 7001 нмоль/добу, дофаміну – вище 20001 нмоль/добу, то можна говорити про її злоякісний ґенез.

Етап топічної діагностики є одним з найбільш важливих, оскільки дозволяє оцінити ступінь операбельності пухлини та можливий об’єм операції. Провідними в оцінці макроструктури та топографо-анатомічного розташування надниркових залоз є УЗД, КТ і МРТ, що детально викладено в роботах В.С. Довганюк і співавт. [1996] ; L. De Canniere et al. [1997]. Нами було проведено 169 УЗД хворим з пухлинами надниркових залоз до проведення їм первинної операції (95 УЗД – хворим зі ЗПН та 74 – з ДПН). У 16 (9,5%) хворих пухлину за допомогою УЗД візуалізувати не вдалося (у 9 (9,5%) хворих зі ЗПН та 7 (9,5%) – з ДПН), а діагноз пухлини надниркових залоз був поставлений за допомогою методів КТ, МРТ, ангіографії. Максимальний УЗ-розмір пухлини при ЗПН достовірно більший, ніж при ДПН: 9,04 ± 1,15 та 4,76 ± 0,25 см, відповідно (р<0,001). З 86 хворих зі ЗПН у 7 (8,1 ± 2,9%) розмір новоутворення був менший за 4 см, у 36 (41,9 ± 5,3%) – 4,1-7,0 см, у 18 (20,9 ± 4,4%) – 7,1-10,0 см, у 13 (15,1 ± 3,9%) – 10,1-12,0 см та у 12 (14,0 ± 3,7%) – більший за 12,1 см. З 67 хворих з УЗД візуалізованими ДПН у 30 (44,8 ± 6,1%) розмір новоутворення був менше 4 см, у 28 (41,8 ± 6,0%) – 4,1-7,0 см, у 8 (11,9 ± 4,0%) – 7,1-10,0 см, у 1 (1,5 ± 1,5%) – 10,1-12,0см та хворих з розміром пухлини більше 12,1 см зареєстровано не було. Виходячи з вищевикладеного, розмір пухлини може в ряді випадків слугувати УЗ-критерієм злоякісності процесу. При розмірі пухлини менше 4 см з великою долею вірогідності процес має доброякісний характер (p<0,05). Розмір пухлини 4,1-10,0 см не може вказувати на потенційну природу пухлини, оскільки в даному діапазоні практично з однаковою частотою зустрічаються як ДПН, так і ЗПН (p>0,05). При розмірі пухлини більше 10,1 см вірогідність злоякісного процесу вкрай висока, і до таких новоутворень необхідно відноситися як до малігнізованих (p<0,05). За даними УЗД з 86 хворих зі ЗПН 34 (39,5 ± 5,3%) хворих мали неправильну форму новоутворення, а решта - 52 (60,5 ± 5,3%) – правильну колоподібну чи овальну форму. На противагу цьому всі 67 (100%) хворих з ДПН мали правильну форму. З 86 хворих при УЗД зі ЗПН 19 (22,1 ± 4,5%) хворих мали нечіткі розмиті контури новоутворення, а у решти - 67 (77,9 ± 4,5%) – контури пухлини були чіткими. На противагу цьому з 67 хворих з ДПН тільки 3 (4,5 ± 2,5%) мали нечіткість контурів, а переважаюча більшість (95,5 ± 2,5%) - правильні чіткі контури. При цьому ЗПН розміром менше 4 см всі мали правильну форму і чіткі контури, та збільшення частини ЗПН з неправильною формою та нечіткими контурами підвищується зі збільшенням розміру пухлини. Таким чином, при наявності таких УЗ ознак, як неправильна форма новоутворення та наявність нечітких контурів, до даної пухлини необхідно відноситися як до злоякісної. При цьому відсутність подібних ознак не виключає можливу малігнізацію. На нашу думку до пухлин менше 4 см дані критерії не можна застосовувати, оскільки всі пухлини даного розміру мають правильну форму та чіткі контури, що можна пов’язати з ранньою стадією розвитку пухлинного процесу. D. A. Linos et al. [1996] також зазначає важкість визначення критеріїв для диференційної діагностики ЗПН і ДПН розміром менше 4 см та вказує на необхідність застосування інших діагностичних підходів. З іншого боку, в нашій серії хворих чим більший розмір новоутворення (що само по собі є критерієм злоякісності), тим більше й число пухлин з неправильною формою та розмитими межами, що, на нашу думку, може бути пов’язане з проявами інвазивності пухлини.

При вивченні ехогенності утворення нами виявлено, що при ЗПН у 86,0 ± 3,7% випадків пухлина була гіпоехогенною, у 4,7 ± 2,3% - гіперехогенною, у 7,0 ± 2,8% - ізоехогенною та у 2,3 ± 1,6% - анехогенною. При ДПН у 73,1 ± 5,4% випадків пухлина була гіпоехогенною, у 1,5 ± 1,5% - гіперехогенною, у 11,9 ± 4,0% - анехогенною та у 13,5 ± 4,1% - ізоехогенною. Таким чином, характеристика ехогенності не може бути діагностичним критерієм злоякісності процесу, оскільки більшість як ЗПН, так і ДПН при УЗД є гіпоехогенними. Єдиним виключенням є анехогенність утворення, яка в комбінації з наявністю анатомічно чітко окресленої гіперехогенної капсули свідчить про кістозне утворення у наднирковій залозі та за даними L. F. Huang [2002] не потребує додаткової верифікації. Згідно нашим дослідженням з 86 хворих зі ЗПН у 73 (84,9 ± 3,9%) новоутворення було неоднорідної ехоструктури, у решти 13 (15,1 ± 3,9%) – однорідної. При ДПН у 36 (53,7 ± 6,1%) хворих новоутворення було неоднорідної ехоструктури, у 31 (46,3 ± 6,1%) - однорідної. Таким чином, не дивлячись на те, що неоднорідність зустрічається частіше при ЗПН (p<0,05), дана характеристика не може бути надійним критерієм злоякісності процесу, оскільки в значній кількості випадків неоднорідність новоутворення зустрічається як при ЗПН, так і при ДПН.

УЗ ознаки інвазивності при ЗПН реєструвалися тільки у 3 (3,5 ± 2,0%) хворих. Не дивлячись на недостатньо ефективну УЗ діагностику пухлинної інвазії, дана ознака є безперечним маркером ЗПН. Такої ж думки й Ю.Г. Аляев і співавт. [2003], котрі вивчали нирково-клітинну карциному. Також безперечними ознаками ЗПН є виявлення реґіонарних (РМ) та/чи віддалених метастазів (ВМ). Так у 9 (10,5 ± 3,3%) хворих були виявлені подібні зміни: 7 (8,1 ± 2,9%) – метастази у печінку, 3 (3,5 ± 2,0%) – метастази у паранефральні лімфовузли, 3 (3,5 ± 2,0%) – метастази у черевній порожнині. У 3 (3,5 ± 2,0%) хворих зі ЗПН знайдена на УЗД лімфаденопатія паранефральних та парааортальних лімфовузлів, котрі у подальшому обстеженні виявилися метастатичними. При ДПН УЗД ознак лімфаденопатії не було відмічено. Таким чином, реґіонарна лімфаденопатія може бути ознакою реґіонарного метастазування ЗПН та критерієм злоякісності. Використовуючи вище перераховані диференційно діагностичні ультразвукові критерії злоякісності (розмір пухлини більше 10,1см, неправильну форму, нечіткі межі, наявність інвазії, лімфаденопатії, РМ чи ВМ), з 95 хворих зі ЗПН, котрим було проведене УЗД, у 43 (45,3 ± 5,1%) можна за допомогою цього методу до операції діагностувати злоякісний процес у пухлині ураження. Подібні "злоякісні характеристики" були присутні тільки у 3 (4,1 ± 2,3%) з 74 хворих зі ДПН (псевдопозитивні результати).

При виявленні під час УЗД пухлини у наднирковій залозі хворий підлягав в обов’язковому порядку подальшій верифікації діагнозу за допомогою КТ, яка була основною при топічній діагностиці. Аналогічні кроки для діагностики пухлин надниркових залоз пропонують й А.П. Калинин і співавт. [2003], G. M. Glazer et al. [1982]. Нами було проведено 157 КТ хворим з пухлинами надниркових залоз до проведення їм первинної операції (75 КТ - хворим зі ЗПН та 82 – з ДПН). У всіх хворих пухлина була візуалізована. Максимальний розмір пухлини при ЗПН достовірно більший, ніж при ДПН: 8,52 ± 0,59 та 4,57 ± 0,20 см, відповідно (р<0,05). З 75 хворих зі ЗПН у 4 (5,3 ± 2,3%) розмір новоутворення по КТ даним був менший 4 см, у 35 (46,7 ± 5,8%) – 4,1-7,0 см, у 16 (21,3 ± 4,7%) – 7,1-10,0 см, у 9 (12,0 ± 3,8%) – 10,1-12,0 см та у 11 (14,7 ± 4,1%) – більший 12,1 см. З 82 хворих з ДПН у 39 (47,6 ± 5,5%) розмір пухлини був менший 4 см, у 38 (46,3 ± 5,5%) – 4,1-7,0 см, у 5 (6,1 ± 2,6%) – 7,1-10,0 см та хворих з розміром пухлини більше 10,1 см зареєстровано не було. Таким чином, при розмірі пухлини менше 4 см з великою вірогідністю процес має доброякісний характер. При розмірі пухлини більше 10,1 см до неї необхідно ставитися як до потенційно злоякісної.

При проведенні КТ в обов’язковому порядку досліджували такі характеристики новоутворення як: чіткість меж пухлини, правильність форми, рівномірність контурів, однорідність структури, ознаки інвазії, лімфаденопатії, РМ та ВМ (таблиця 1). Таким чином, при наявності нечітких меж, неправильної форми та нерівних контурів пухлини її необхідно оцінювати як потенційно злоякісну. Якщо пухлина має чіткі межі, правильну форму та рівні контури, то в цьому випадку дані КТ характеристики не можуть бути диференційно діагностичними критеріями ДПН та ЗПН, оскільки як більшість доброякісних, так і значна частина злоякісних уражень мають подібні КТ ознаки. Значні частини як ДПН, так і ЗПН можуть мати як однорідну, так і неоднорідну структуру. Тому дана КТ характеристика не може бути надійним діагностичним критерієм злоякісного процесу у наднирковій залозі. Виключення складають доброякісні кісти надниркових залоз, котрі за структурою на КТ мають характерні особливості, що дозволяє поставити правильний діагноз до операційно, що підтверджують дослідження L. Brant, J. Moley [2001], N. R. Dunnik et al. [1996]. При виявленні на КТ чітких ознак інвазії, по-перше, таку пухлину необхідно розглядати як злоякісну, та, по-друге, необхідна оцінка операбельності процесу. Крім характеристики самої пухлини на злоякісну її природу також можуть вказувати збільшені лімфатичні вузли заочеревинного простору (лімфаденопатія), РМ в колектори лімфовідтоку та ВМ, які можуть визначатися в даних КТ зрізах.

Таблиця 1.

Диференційно-діагностичні критерії ЗПН і ДПН за даними КТ

КТ-характеристика	Критерій	ЗПН (%±m)	ДПН (%±m)
Межі пухлини	Нечіткі	54,7 ± 5,8	4,7 ± 2,3*
Чіткі	45,3 ± 5,8	95,3 ± 2,3*
Форма пухлини	Неправильна	52,0 ± 5,8	4,7 ± 2,3*
Правильна	48,0 ± 5,8	95,3 ± 2,3*
Контури пухлини	Нерівні	58,7 ± 5,7	2,3 ± 1,7*
Рівні	41,3 ± 5,7	97,7 ± 1,7*
Однорідність структури	Неоднорідна	81,3 ± 4,5	43,9 ± 5,5*
Однорідна	18,7 ± 4,5	47,6 ± 5,5*
Кісти (ДПН)	-	8,5 ± 3,1
Ознаки інвазії		56,0 ± 5,7	10,9 ± 3,4*
Лімфаденопатія		6,7 ± 2,9	1,2 ± 1,2*
РМ		8,0 ± 3,1	-
ВМ		8,0 ± 3,1	-

Примітка. Знаком * відзначені показники, які відрізняються на рівні значущості p<0,05.

Важливою КТ характеристикою об’ємних утворень є щільність пухлини, яка визначається за одиницями Housefield (HU). Середня щільність ЗПН достовірно більша, ніж ДПН: 30,17 ± 1,93 HU та 16,95 ± 2,30 HU, відповідно (p<0,001). Із 53 хворих ЗПН, котрим вимірювалась щільність утворення, не було хворих з нульовою чи негативною щільністю, у 26 (49,1 ± 6,7%) хворих щільність була +1+30 HU, у 20 (37,7 ± 6,7%) - +31+50 HU, у 7 (13,2 ± 4,6%) – більша 51 HU. З 65 хворих з ДПН, котрим вимірювалась щільність утворення, у 10 (15,4 ± 4,5%) щільність була вкрай низькою - 100-0 HU, у 37 (56,9 ± 6,1%) - +1+30 HU, у 17 (26,2 ± 5,5%) - +31+50 HU та у одного (1,5 ± 1,5%) – більша +51 HU. Таким чином, КТ щільність може в ряді випадків бути критерієм злоякісності процесу: при пухлинах зі щільністю більше +51 HU у 8,8 разів частіше зустрічаються ЗПН (p<0,05), отже, до такої пухлини необхідно ставитися як до потенційно злоякісної. З іншого боку, ЗПН не мали негативну щільність, і ця група пухлин була представлена виключно ДПН. Таким чином, якщо пухлина має щільність менше 0 HU, до неї можна ставитися як до потенційно доброякісної.

Здатність новоутворення накопичувати контраст говорить про активну проліферативну та метаболічну активність, що частіше є характерним для малігнізованної пухлини, що, поряд з нами, стверджують в своїх дослідженнях Л. Мишель [2003] та А.Р. Гарагезова і співавт. [2000]. Нами була визначена різниця у щільності утворення при внутрішньовенному підсиленні та без нього. Так середня різниця щільності ЗПН була достовірно більшою, ніж ДПН: 11,30 ± 0,91 HU та 7,82 ± 1,21 HU, відповідно (p<0,05). З 53 хворих ЗПН, котрим вимірювалась щільність утворення, не було хворих, у котрих утворення не накопичувало б контраст і не підвищувало б свою КТ щільність, у 21 (39,6 ± 6,7%) хворих КТ щільність підвищувалась на +1+10 HU, у 26 (49,1 ± 6,9%) - на +11+20 HU, у 6 (11,3 ± 4,3%) – більше ніж на +21 HU. З 65 хворих з ДПН, котрим вимірювалась щільність утворення, у 21 (32,3 ± 5,8%) - щільність пухлини не змінювалась при внутрішньовенному підсиленні, у 24 (36,9 ± 6,0%) – щільність підвищувалась на +1+10 HU, у 15 (23,1 ± 5,2%) – на +11+20 HU та у 5 (7,7 ± 3,3%) – більш ніж на +21 HU. Таким чином, після внутрішньовенного підсилення при градієнті щільності у +11+20 HU в 2,13 рази частіше зустрічаються ЗПН (p<0,05). В групах з градієнтом щільності у +1+10 HU, +21 HU та більше достовірної різниці між ЗПН і ДПН не було (p>0,05). Виходячи з проведеного аналізу, використовувати градієнт щільності, значення якого більше 0 HU, як критерій злоякісності, нераціонально, оскільки частка як ЗПН, так і ДПН в цьому сегменті значна. Єдиним виключенням є пухлини, котрі не накопичують контраст (градієнт щільності 0 HU), де зустрічаються тільки ДПН. Отже, якщо пухлини не накопичують контраст, то до таких новоутворень можна ставитися як до доброякісних.

Використовуючи вище перераховані диференційно діагностичні КТ критерії злоякісності (розмір пухлини більше 10,1см, неправильна форма, нечіткі межі, нерівні контури, щільність більше +51HU, наявність інвазії, лімфаденопатії, РМ та/чи ВМ), з 75 хворих зі ЗПН, яким була проведена КТ, у 57 (76,0 ± 4,9%) можна за допомогою цього методу до операції діагностувати ЗПН. Подібні "злоякісні характеристики" були відмічені у 14 (17,1 ± 4,2%) з 82 хворих з ДПН (псевдопозитивні результати). Однак, не дивлячись на відносно високу частку псевдопозитивних результатів, важкість патології та загроза життю при ЗПН виправдовує відношення до пухлин з вище перерахованими ознаками як до потенційно злоякісних, що, насамперед, впливає на об’єм оперативного лікування.

МРТ надниркових залоз з використанням парамагнітних контрастних речовин останнім часом знаходить все більше застосування в клінічній практиці [Л.Б. Денисова и соавт., 2001; Т.Б. Мюллер, Э. Рейф, 2000]. Нами було проведено 22 МРТ хворим на ЗПН та 17 – з ДПН. Однією з специфічних МРТ характеристик, які ми аналізували, була інтенсивність сигналу у порівнянні з печінкою. При ЗПН у 16 (72,7 ± 9,5%) хворих на Т1-взваженому зображенні новоутворення спостерігалося у вигляді фокуса зниженої інтенсивності у порівнянні із зображенням печінки, на Т2-взваженому зображенні - було більш інтенсивне у порівнянні з печінкою; у 3 (13,6 ± 7,3%) хворих в Т1 – гіпоінтенсивний сигнал інтенсивності та на Т2 – ізоінтенсивний; у 2 (9,1 ± 6,1%) – на Т1 – ізоінтенсивний сигнал інтенсивності та на Т2 – гіперінтенсивний; у 1 (4,6 ± 4,5%) – на Т1 – ізоінтенсивний та на Т2 – гіпоінтенсивний. При ДПН у 7 (41,2 ± 11,9%) хворих на Т1 спостерігався гіпоінтенсивний сигнал інтенсивності та на Т2 – гіперінтенсивний; у 4 (23,5 ± 10,3%) на Т1 та на Т2 – ізоінтенсивні сигнали інтенсивності; у 3 (17,6 ± 9,2%) – на Т1 – ізоінтенсивний та на Т2 – гіперінтенсивний; у 2 (11,8 ± 7,8%) – на Т1 – ізоінтенсивний та на Т2 – гіпоінтенсивний; у одного (5,9 ± 5,7%) – на Т1 и Т2 – гіпоінтенсивні. Не дивлячись на те, що при ЗПН у порівнянні з ДПН більше зустрічаються новоутворень, де на МРТ на Т1 спостерігався гіпоінтенсивний сигнал інтенсивності та на Т2 – гіперінтенсивний, дана різниця не є достовірною (p>0,05). Враховуючи явну неоднорідність показників інтенсивності сигналу при ЗПН та ДПН, даний показник не може бути надійним діагностичним критерієм злоякісності процесу. На нашу думку, як і при КТ при МРТ дослідженнях необхідно також використовувати для диференційної діагностики ЗПН та ДПН такі показники як розмір, форма, межі та контури новоутворення. Пухлинна інвазія в нижню порожнинну вену була зареєстрована у 2 хворих. Інтравенозний тромбоз визначався за сигналом середньої та високої інтенсивності всередині судини на Т-1 - та Т-2-томограмах, де при нормальному кровотоку він відсутній. При цьому добре був візуалізований периметр тромбу та вільний просвіт нижньої порожнинної вени. Необхідно підкреслити, що можливість маскування інтралюмінальних включень флоу-артефактом робить диференційну діагностику в ряді випадків досить складною. Тому при підозрі на пухлинний тромбоз необхідне проведення ретельного поліпозиційного дослідження. На нашу думку, особливі переваги мають фронтальні та сагітальні зображення, що дозволяють визначити дистальний кінець тромбу. В одному зі спостережень МРТ проводилася після КТ дослідження, при якому недостатньо чітко визначалися РМ у заочеревинні лімфовузли, і абсолютно не візуалізувалася інвазія пухлини в нижню порожнинну вену. МРТ зображення переконливо демонструвало наявність тромбу в просвіті та ретроперитонеальну лімфаденопатію. Достовірність діагнозу доведена венокаваграфією. На нашу думку, при визначені стадії ЗПН МРТ має відчутні переваги у пацієнтів, котрим протипоказане введення рентгенконтрастних агентів при неінформативному КТ скануванні, а також при підозрі на інтракавальний пухлинний тромбоз з метою планування хірургічного доступу.

Не дивлячись на те, що топічні методи дозволяють діагностувати ЗПН у значної частини хворих, багато авторів наполягають на провідному значенні методів морфологічної верифікації [І.В. Комісаренко і співавт., 2003; А.П. Калинин и соавт., 2003; В.С. Довгалюк, 1996]. Нами були використанні такі методи до - та інтраопераційної морфологічної діагностики як ТАПБ пухлини надниркової залози та інтраопераційне експрес-цитологічне дослідження мазків-відбитків пухлини. Група хворих, яким була проведена ТАПБ, складалася з 34 пацієнтів. Висновки ТАПБ з практичної точки зору ми інтерпретували як "цитологічні дані за злоякісний процес", невизначені, "цитологічні дані за доброякісний процес" та неінформативні. З 34 хворих у 32 (94,1 ± 4,0%) пункція була інформативною та у двох (5,9 ± 4,0%) - неінформативною. З 32 хворих з інформативними ТАПБ у 18 (56,3 ± 8,5%) встановлений діагноз ЗПН, у 12 (37,5 ± 8,3%) – підтверджено наявність доброякісного процесу та у двох (6,2 ± 4,1%) випадках – пухлинні клітини мали виразні ознаки проліферації, поліморфізму та атипії, та зробити кінцевий висновок про характер пухлини було важко (невизначені результати). З 18 хворих на ЗПН, які були діагностовано за допомогою ТАПБ, в 10 випадках цитологічний висновок свідчив про наявність клітин карциноми кори надниркової залози: 6 хворих - АКР, 3 – низькодиференційований АКР, 1 – анапластичний рак. У 5 випадках цитологічно був веріфікований метастаз у надниркову залозу: у 2 хворих був виявлений метастаз рака легенів, у 2 – рака нирки та у одного – рака прямої кишки. У одного хворого цитологічно діагностована нейробластома. І у двох – знайдені епітеліальні малігнізовані клітини, які не мали походження з кіркової речовини. При післяопераційному гістологічному дослідженні була діагностована феохромобластома.

Вісім хворих з цитологічним висновком "рак кори надниркової залози" були оперовані, та у всіх був підтверджений діагноз АКР різного ступеню диференціювання. Двоє хворих з цитологічним висновком АКР у зв’язку з розповсюдженістю процесу були направлені для симптоматичної терапії за місцем мешкання. Хворий з цитологічним діагнозом нейробластоми був також оперований, і після операції діагноз був підтверджений. Двоє хворих з діагнозом метастаз рака легенів та двоє з діагнозом метастаз рака нирки були успішно оперовані, враховуючи раніше радикально перенесену операцію по видаленню первинної пухлини. Хворий з метастазом рака прямої кишки у надниркову залозу був направлений для симптоматичної терапії після підтвердження генералізації процесу та безперспективності хірургічного лікування. Двоє хворих з феохромобластомою були успішно оперовані. Таким чином, ТАПБ дозволяє не тільки підтвердити злоякісну природу пухлини надниркової залози, але й в ряді випадків диференціювати форму новоутворення, що також співпадає з думкою R. T. Kloos et al. [1995] ; S. G. Silverman et al. [1993].

У двох хворих при цитологічному досліджені знайдено виразну проліферацію та атипію клітин, і у них дані ТАПБ трактувалися як "підозра на малігнізацію" (невизначені результати). Один хворий був оперований, та кінцеве морфологічне дослідження підтвердило АКР. Другий хворий був відпущений для симптоматичного лікування, оскільки був діагностований неоперабельний рак стравоходу, а пухлина надниркової залози клінічно трактувалася як ВМ.

З 12 випадків виявлених доброякісних новоутворень згідно ТАПБ у чотирьох хворих цитологічне дослідження демонструвало наявність клітин без ознак малігнізації чи атипії. Троє хворих були оперовані. Згідно з післяопераційним морфологічним дослідженням у них було діагностовано АКА. Ще у одного хворого пухлина була менше 4 см у діаметрі. Він був відпущений під динамічне спостереження, та за 18 наступних місяців згідно КТ даним росту утворення не було. У решти 8 хворих за допомогою ТАПБ діагностована кіста надниркової залози. При пункції було отримано 80-500 мл кістозної рідини з поодинокими клітинними елементами. ТАПБ у 6 випадках була терапевтичним засобом. Згідно з контрольним КТ дослідженням кіста зменшувалась у розмірах та у наступному не збільшувалась. Двоє хворих були оперовані через великі розміри кісти. Післяопераційне морфологічне дослідження підтвердило наявність товстостінної кісти надниркової залози без ознак злоякісності. Таким чином, ТАПБ утворень надниркових залоз під контролем УЗД є малоінвазивною, відносно безпечною, інформативною процедурою, котру можна виконувати в амбулаторних умовах. ТАПБ також є в ряді випадків терапевтичним методом (кісти надниркових залоз), що показане А.П. Калинин і співавт. [2003]. Показаннями для проведення ТАПБ є пухлини надниркових залоз, у яких за допомогою клінічних та лабораторних даних, методів топічної діагностики важко диференціювати ЗПН та ДПН, а подальша тактика (спостереження чи операція) повністю залежить від виду пухлинної патології. Ряд авторів взагалі вважають необхідним проводити ТАПБ всіх пухлин надниркових залоз [R. S. Arellano et al., 2000; M. G. Harisinghani et al., 2003].

Метод ЕЦ проводиться наступним чином: при видаленні пухлини надниркової залози хірург передає матеріал в морфологічну лабораторію, де пухлина розтинається, вивчається макроскопічно для ідентифікації ділянок некрозів та крововиливів і поза ними з поверхні зрізу виготовляється відбиток пухлини на предметному склі. Отриманий цитологічний препарат фарбується гематоксилін-еозіном. Строк виготовлення цитологічного препарату – декілька хвилин. Після чого ставиться попередній цитологічний діагноз, який миттєво передається хірургу. Нами проведено 33 інтраопераційних ЕЦ дослідження (таблиця 2). Неінформативними ЕЦ висновки були у 4 (11,4 ± 5,5%) хворих. Цитологічні препарати при пухлинах мозкового шару у більшості випадків характеризувалися виразною атипією, котра з однаковою частотою зустрічається як при феохромобластомах, так і при феохромоцитомах. Таким чином, при пухлинах мозкового шару надниркових залоз неможливо було зробити висновок про характер неопластичного процесу по цитологічним ознакам.

Таким чином, методика ЕЦ є високоінформативною, надійною та швидкою для диференціації ЗПН та ДПН. ЕЦ не є інвазивним методом і може проводитися всім хворим під час операцій на надниркових залозах. Метод ЕЦ не є показовим для пухлин мозкового шару надниркових залоз, внаслідок чого ЕЦ не виправдано застосовувати при катехоламін-продукуючих пухлинах. ЕЦ повинна в обов’язковому порядку проводитися хворим з адренокортикальними, мезенхімальними пухлинами та підозрою на метастатичне ураження надниркових залоз, якщо діагноз малігнізованної пухлини не можливо надійно поставити чи виключити після використання інших топічних і морфологічних методів діагностики. Таким чином, ЕЦ є "золотим стандартом" інтраопераційної діагностики АКР. З практичної точки зору, якщо ТАПБ підтверджує АКР, то від даних ЕЦ не залежить об’єм операції та проводити ЕЦ не обов’язково. З іншого боку, якщо ТАБП не проводилася чи результати її неінформативні, проведення ЕЦ є обов’язковим. Таким чином, сумарна надійність цитологічних методів ТАПБ та ЕЦ дозволяють визначати тактику хірургічного лікування захворювань надниркових залоз, і дані методи доповнюють один одного.

Таблиця 2

Співставлення цитологічних (ЕЦ) і гістологічних висновків

(заключне патогістологічне дослідження)

Експрес-цитологічне дослідження	абс.	Гістологічне дослідження	абс.
Адренокортикальний рак	7	АКР	5
Метастаз рака нирки	1
АКА	1
Підозра на АКР	3	АКР	2
АКА	1
Пухлина мозкового шару з вираженою атипією клітин	5	Феохромоцитома	5
Адренокортикальна аденома	14	АКА	13
Дифузна гіперплазія надниркових залоз (хвороба Іценка-Кушинга)	1

Однією з найбільш характерних ознак морфогенезу будь-якої злоякісної пухлини є здатність до метастазування. Поява як ВМ, так і РМ погіршує прогноз захворювання, що відмічена у багатьох роботах [L. S. Kirschner, 2002; K. W. Lee et al., 2003]. За нашими даними більшість РМ виникають в результаті лімфогенної дисемінації ЗПН. З 307 пухлин надниркових залоз 124 (40,4 ± 2,8%) мали РМ, що було підтверджено даними КТ, МРТ, макроскопічним оглядом та морфологічними дослідженнями. З 124 пухлин з наявністю РМ у 1 (0,8 ± 0,8%) первина пухлина була менше 4 см у діаметрі, у 12 (9,7 ± 2,7%) – 4,1-8,0 см, у 23 (18,5 ± 3,5%) – 8,1-12,0 см, у 41 (33,1 ± 4,2%) – 12,1-20,0 см та у 47 (37,9 ± 4,4%) пухлина була більше 20,1 см. З 183 пухлин без РМ у 8 (4,4 ± 1,5%) первинна пухлина була менше 4 см у діаметрі, у 54 (29,5 ± 3,4%) – 4,1-8,0 см, у 48 (26,2 ± 3,3%) – 8,1-12,0 см, у 48 (26,2 ± 3,3%) – 12,1-20,0 см та у 25 (13,7 ± 2,5%) пухлина була більша 20,1 см. Таким чином, ЗПН характеризуються досить агресивною течією з розвитком РМ у 40,4% хворих. Вірогідність розвитку реґіонарного метастатичного процесу збільшується з розміром пухлини. Однак, розвиток РМ може відбуватися при будь-якому розмірі первинної пухлини, що було показано також в роботах P. Icard et al. [2001]. Найчастіше РМ відмічені у лімфовузлах воріт нирки, паранефральних, парааортальних, паракавальних лімфовузлах та лімфовузлах m. psoas (таблиця 3). Отже, для радикальності хірургічного лікування необхідною умовою, окрім видалення en bloc самої пухлини, є проведення систематичної дисекції лімфовузлів зазначених колекторів. Дисекцію лімфовузлів інших локалізацій необхідно проводити тільки за наявності ознак їх метастатичного ураження.

Таблиця 3

Реґіонарне метастазування ЗПН

Зони метастазування	Абс.	% ± m
Ворота нирки	97	78,2 ± 3,7%
Паранефральні лімфовузли	85	68,5 ± 4,1%
Паракавальні лімфовузли	22	17,7 ± 3,4%
Парааортальні лімфовузли	67	54,0 ± 4,5%
Піддіафрагмальні лімфовузли	12	9,7 ± 2,7%
Підпечінкові лімфовузли	9	7,3 ± 2,3%
Лімфовузли в m. psoas	30	24,2 ± 3,8%
Пахвинні лімфовузли (біфуркація аорти)	1	0,8 ± 0,8%
Підшкірна жирова клітковина	1	0,8 ± 0,8%
Відсутність РМ	183	-

В канцерогенезі самих РМ відбувається також розвиток та проявлення рис злоякісної пухлини, що було продемонстровано О.Г. Суконько [2003] при вивченні раку нирки. Насамперед, згідно нашим спостереженням це відноситься до появи інвазивного росту РМ. Так з 124 хворих з РМ 95 (76,6 ± 3,8%) мали групи РМ, що інвазують оточуючі органи і тканини, що вище аналогічного показника для первинних пухлин (61,4 ± 2,8%) (p<0,05). Це свідчить, з одного боку, про більший злоякісний потенціал РМ у порівнянні з первинною пухлиною. З іншого – про те, що у порівнянні із ЗПН, у яких не відбувся розвиток РМ (чи відбувається більш повільне метастазування), "рано метастазуючи" пухлини мають більш агресивні злоякісні властивості, які проявляються в більш виразному інвазивному рості як і РМ, які виходять з неї, що також було показано на прикладі раку нирки А.С. Переверзєвим [1997]. З 81 гормонально-неактивних пухлин надниркових залоз 36 (44,4 ± 5,5%) мали РМ; з 225 гормонально-активних та гормонально-неактивних АКР 100 (44,4 ± 3,3%) мали РМ; з 46 АКР з вірильним синдромом 16 (34,8 ± 7,0%) мали РМ; що відповідає загальній частоті реґіонарного метастазування ЗПН. З 109 АКР з синдромом Кушинга 56 (51,4 ± 4,7%) мали РМ, що достовірно більше, ніж середня частота реґіонарного метастазування ЗПН (p<0,05). З64 феохромобластом 17 (26,6 ± 5,5%) мали РМ, що достовірно менше, ніж загальна частота реґіонарного метастазування ЗПН (p<0,05). З 5 АКР з синдромом Конна 1(20,0 ± 17,9%) пухлина мала РМ і у 2 хворих з АКР з синдромом фемінізації не було відмічено ознак реґіонарного метастазування. Враховуючи невелику кількість хворих в групі АКР з синдромом Конна і з синдромом фемінізації, робити висновки про частоту та характер РМ і ВМ є неможливим. Таким чином, достовірно найбільш агресивним розвитком РМ відрізняється АКР з синдромом Кушинга, тоді як феохромобластоми є достовірно менш агресивними пухлинами, ніж ЗПН в цілому. При оцінці зон розповсюдження РМ ЗПН однаково часто метастазували в лімфовузли воріт нирки, паранефральні, паракавальні, парааортальні та лімфовузли m. psoas. АКР з вірильним синдромом достовірно частіше метастазував в паранефральні лімфовузли, ніж інші різновиди ЗПН (p<0,05). Однаково рідко метастазування було відмічено у підпечінкові, піддіафрагмальні, біфуркаційні лімфовузли та у підшкірну жирову клітковину. Единою відмінністю є достовірне рідше метастазування гормонально-неактивних пухлин у піддіафрагмальні лімфовузли у порівнянні з іншими видами ЗПН.

Одним з найбільш несприятливих ознак для прогнозу захворювання є розвиток ВМ, що також стверждують А.П. Калинин і співавт. [2000] ; Н.А. Майстренко і співавт. [2000]. З 307 ЗПН у 87 (28,3 ± 2,6%) випадків виявлена наявність ВМ, що підтверджено даними УЗД, рентгенографії, КТ, МРТ, макроскопічним оглядом і морфологічними дослідженнями. З 87 пухлин з наявністю ВМ у 1 (1,1 ± 1,1%) первинна пухлина була менше 4 см у діаметрі, у 8 (9,2 ± 3,1%) – 4,1-8,0 см, у 8 (9,2 ± 3,1%) – 8,1-12,0 см, у 31 (35,6 ± 5,1%) – 12,1-20,0 см та у 39 (44,8 ± 5,3%) пухлина була більше 20,1 см. З 220 пухлин без ВМ у 7 (3,2 ± 1,2%) первинна пухлина була менше 4 см у діаметрі, у 60 (27,3 ± 3,0%) – 4,1-8,0 см, у 63 (28,6 ± 3,0%) – 8,1-12,0 см, у 58 (26,4 ± 3,0%) – 12,1-20,0 см та у 32 (14,5 ± 2,4%) пухлина була більше 20,1 см. Розповсюдження ВМ відбувалося як лімфогенним, так і гематогенним шляхами. Так облігатно гематогенним шляхом відбувався розвиток ВМ у легенях, печінці, хребті, селезінці, головному мозку, грудині та серці. В ряді випадків розвиток ВМ може відбуватися як гематогенно, так і (більш вірогідно) лімфогенно. Це відноситься до розвитку ВМ в очеревині, контрлатеральній наднирковій залозі, нирці, підшлунковій залозі, яєчниках, середостінні, малій кривизні шлунка, діафрагмі та надключичних лімфовузлах. Найчастіше розвиток ВМ спостерігали в легенях – 45 (51,7 ± 5,4%) випадків від всіх хворих з ВМ, в печінці – 45 (51,7 ± 5,4%), черевині (карциноматоз) – 10 (11,5 ± 3,4%), хребті – 8 (9,2 ± 3,1%), надключичних лімфовузлах – 7 (8,0 ± 2,9%) та середостінні – 5 (5,7 ± 2,5%). Рідше ВМ виявляли у контрлатеральній наднирковій залозі – 4 (4,6 ± 2,2%), нирці – 4 (4,6 ± 2,2%), підшлунковій залозі – 3 (3,4 ± 1,9%), яєчниках – 2 (2,3 ± 1,6%), на малій кривизні шлунку – 2 (2,3 ± 1,6%), в діафрагмі – 2 (2,3 ± 1,6%), селезінці – 1 (1,1 ± 1,1%), головному мозку - 1 (1,1 ± 1,1%), грудині - 1 (1,1 ± 1,1%) та в серці - 1 (1,1 ± 1,1%). З 81 гормонально-неактивних пухлин надниркових залоз 16 (19,8 ± 4,2%) мали ВМ та з 64 феохромобластом 10 (15,6 ± 4,5%) мали ВМ, що достовірно менше, ніж загальна частота віддаленого метастазування ЗПН (p<0,05). З 225 гормонально-активних та гормонально-неактивних АКР 71 (31,6 ± 3,1%) мали ВМ; з 46 АКР з вірильним синдромом 17 (37,0 ± 7,1%) мали ВМ; з 5 АКР з синдромом Конна 1 (20,0 ± 17,9%) пухлина мала ВМ, що відповідає загальній частоті віддаленого метастазування ЗПН. З 109 АКР з синдромом Кушинга 42 (38,5 ± 4,7%) мали ВМ, що достовірно більше, ніж середня частота реґіонарного метастазування ЗПН (p<0,05). Таким чином, найбільш агресивним розвитком РМ та ВМ відрізняється АКР з синдромом Кушинга, котрий достовірно частіше супроводжується розвитком РМ та ВМ, ніж в цілому ЗПН. Злоякісні пухлини мозкової речовини, з точки зору розвитку РМ та ВМ, є менш агресивними пухлинами, ніж ЗПН в цілому. При вивченні зон розповсюдження ВМ виявлено, що ЗПН однаково часто метастазували в легені, печінку, очеревину, хребет та надключичні лімфовузли. У порівнянні з пухлинами кори надниркових залоз феохромобластоми достовірно рідше давали метастази в печінку, а частіше – в очеревину. Однаково рідко метастазування відбувалося у нирку, підшлункову залозу, яєчники, селезінку, середостіння, малу кривизну шлунка, діафрагму, головний мозок, грудину та серце. Розвиток РМ та ВМ не завжди відбувався синхронно. З 307 ЗПН у 56 хворих відбувався розвиток як РМ, так і ВМ, у 68 – тільки РМ без ВМ та у 31 – тільки ВМ без РМ. Таким чином, із 155 хворих, у яких зареєстрували розвиток метастатичного процесу, у 36,1 ± 3,9% відбувався одночасний розвиток РМ та ВМ, у 43,9 ± 4,0% - ізольований розвиток РМ та у 20,0 ± 3,2% - ізольований розвиток ВМ. Даний факт підтверджує можливі варіанти шляхів віддаленого метастазування – як лімфогенного, так і гематогенного. З іншого боку, навіть при відсутності РМ після видалення первинної пухлини, розвиток ВМ може бути самостійним фактором прогресії хвороби, та хворий в обов’язковому порядку підлягає обстеженню легенів, печінки, черевної порожнини, хребта та шиї для виключення ізольованого розвитку ВМ, що є алгоритмом не тільки для нашої клініки [G. Favia et al., 2001].

Багато авторів вважають, що розвиток рецидиву злоякісної пухлини є одним з несприятливих прогностичних факторів [A. Khorram-Manesh et al., 2002; R. Bellantone et al., 1997]. За нашими даними з 249 хворих у 69 (27,7 ± 5,4%) відмічені післяопераційні рецидиви. При цьому у 10 (4,0 ± 1,2%) хворих рецидив виникав два рази, не дивлячись на реоперації. П’ятирічна виживаність хворих, у котрих виникали рецидиви ЗПН, склала 25,3 ± 4,9%, що достовірно менше аналогічного показника для хворих, у котрих перебіг захворювання не мав рецидивів - 50,8% ± 2,8% (p<0,05). При аналізі частоти рецидивування в залежності від різних видів ЗПН виявлено, що з 64 гормонально-неактивних ЗПН рецидиви виникали у 8 (12,5 ± 4,1%) хворих, з 189 АКР (гормонально-активний та гормонально-неактивний) – у 58 (30,7 ± 3,4%), з 48 гормонально-неактивного АКР – у 6 (12,5 ± 4,8%), з 94 АКР з синдромом Кушинга – у 36 (38,3 ± 5,0%), з 43 АКР з вірильним синдромом – у 14 (32,6 ± 7,1%), з 5 АКР з синдромом Конна – у 1 (20,0 ± 17,9%), з 55 з феохромобластомою – у 10 (18,2 ± 5,2%). З двох хворих з АКР з синдромом фемінізації рецидивів зареєстровано не було. Таким чином, найбільш агресивним з точки зору рецидивування був АКР з синдромом Кушинга та АКР з вірильним синдромом, котрі мали середню частоту рецидивування достовірно більшу, ніж ЗПН в цілому (p<0,05). Середній час до розвитку рецидиву (тривалість ремісії) склав 25,7 ± 4,8 місяця при коливаннях від 2 до 329 місяців (27,4 років). З 79 випадків у 20 (25,3 ± 4,9%) розвиток рецидиву спостерігався менше ніж через 6 місяців після первинної операції, у 23 (29,1 ± 5,4%) – в строки від 7 до 12 місяців, у 11 (13,9 ± 3,9%) – від 13 до 24 місяців, у 15 (19,0 ± 4,4%) – від 25 до 48 місяців, у 4 (5,1 ± 2,5%) – від 49 до 60 місяців та у 6 (7,6 ± 3,0%) – більше ніж через 61 місяць. Більша частина рецидивів захворювання (54,4 ± 5,6%) розвивалась до 2 років з моменту первинної операції. П’ятирічна виживаність хворих, у яких виникали рецидиви до двох років після первинної операції склала 18,6 ± 5,9%, що достовірно менше, ніж у хворих з рецидивом ЗПН, що виник більше ніж через 2 роки - 33,3 ± 7,9% (p<0,05). Таким чином, виникнення раннього рецидиву хвороби є більш несприятливим прогностичним фактором у порівнянні з пізніми рецидивами. Розвиток рецидиву часто відбувався з резидуальних РМ – 50 (63,3 ± 5,4%) випадків рецидиву. Найбільш часті рецидиви з резидуальних РМ спостерігалися в паранефральних лімфовузлах – 36 (45,6 ± 5,6%) випадків та в лімфовузлах воріт нирки – 31 (39,4 ± 5,5%). Розвиток рецидиву з резидуальних РМ парааортальних лімфовузлів було відмічено у 23 (29,1 ± 5,1%) випадках, паракавальних – 9 (11,4 ± 3,6%), m. psoas – 7 (8,9 ± 3,2%), піддіафрагмальних – 5 (6,3 ± 2,7%), підпечінкових – 2 (2,5 ± 1,8%) та в підшкірній жировій клітковині (імплантаційне) – 1 (1,3 ± 1,3%). З 79 випадків розвиток рецидиву ЗПН у 32 (40,5 ± 5,5%) процес був визнаний неоперабельним, і хворі підлягали симптоматичному лікуванню. Ще у 9 (11,4 ± 3,6%) випадків неоперабельність процесу була констатована тільки під час експлоративної люмботомії. Більша частина хворих (51,9 ± 5,6%) при виникненні рецидиву хвороби були некурабельними та підлягали виключно симптоматичному та/чи паліативному лікуванню, що достовірно більше, ніж частина некурабельних хворих при первинному виявленні ЗПН (6,6 ± 1,5%, p<0,001). Реоперації для ліквідації рецидиву ЗПН були здійснені в 38 (48,1 ± 5,6%) випадків. Після хірургічного видалення рецидиву ЗПН у 20 (25,3 ± 4,9%) випадках результати лікування були незадовільними: хвороба персистувала, розвивалися ВМ, і хворі, як правило, гинули найближчим часом після реоперації. Тільки в 18 (22,8 ± 4,7%) випадків повторна операція сприяла тривалій ремісії, котра практично відповідала одужанню хворих. Переважаюча більшість хворих (77,2 ± 4,7%) при рецидиві ЗПН мають несприятливий прогноз захворювання, навіть не дивлячись на спроби ре операції, що підтверджується також дослідженнями Ю.Г. Аляева і співавт. [2003] ; G. Favia et al. [2001]. І тільки в 22,8 ± 4,7% випадках можливе виліковування хворих.

Практично всі провідні хірургічні школи вважають, єдиним визнаним радикальним методом лікування залишається оперативне втручання, від об’єму та своєчасності якого залежить прогноз захворювання [І.В. Комісаренко і співав., 2005; P. Icard et al., 2001; A. P. Dackiw et al., 2001; S. Abdelhamid et al., 1996]. В нашій клініці всього було виконано 318 оперативних втручань: 280 первинних операцій з приводу видалення первинних ЗПН та 38 реоперацій з приводу видалення рецидиву ЗПН. Для виконання адреналектомії (АЕ) нами був використаний позачеревний піддіафрагмальний боковий доступ за Гірголавом. Розтин м’яких тканин проводять за ходом XI ребра. Оперативний доступ проводили максимально великим – від фасції прямого м’яза живота до m. erector spine. Після розтину м’язів поперекової області розкривається фасція Томсона та оголюється заочеревинна жирова клітковина. Важливим етапом операції є мобілізація нирки та її каудальна тракція. Після низведення нирки візуалізується пухлина та визначається можливість її видалення en bloc в єдиній капсулі з наднирковою залозою та оточуючою клітковиною без порушення цілісності капсули новоутворення. Одним з відповідальних моментів операції – візуалізація та лігування центральної вени надниркової залози. Після візуалізації та лігування центральної вени надниркової залози проводилася повна мобілізація та en bloc видалення пухлини з наднирковою залозою та оточуючою клітковиною. При доопераційному чи інтраопераційному підтвердженні злоякісної природи ураження нами в обов’язковому порядку розширювався об’єм оперативного втручання за рахунок виконання систематичної дисекції лімфовузлів заочеревинного простору, методика котрої нами детально розроблена, запатентована та впроваджена в клінічну практику. Облігатною процедурою дисекції є видалення паранефральної, парааортальної (зліва) та паракавальної (справа) клітковини:

1) видаляється паранефральна клітковина з верхнього полюсу нирки до septi fasciales reni та від fascia prerenalis до fascia retrorenalis з обов’язковою “скелетизацією” воріт нирки;

2) видаляється парааортальна чи паракавальна клітковина (textus cellulosus retroperitonealis) від promontorium до fascia diaphragmatic та від fascia retroperitonealis до fascia quadrata та від фасціального вузла (місця сполучення парієтальної черевини, внутрішньочеревної та за очеревинної фасцій; проводиться “скелетизація” нижньої порожнинної вени при правобічних операціях та аорти при лівобічних операціях на зазначених рівнях. Вищеописане оперативне втручання – АЕ (з резекцією-видаленням органів чи без них) з дисекцією (Д) заочеревинного простору – нами вважалося оптимальним для радикального хірургічного лікування ЗПН. АЕ без проведення Д, котру ми також розглядаємо як радикальну процедуру, проводилася за вищеописаною методикою у випадках, якщо до - та інтраопераційно не було підозри на злоякісний ґенез пухлини. Всі інші втручання (резекції та біопсія пухлини, експлоративна люмботомія) нами розглядалися як паліативні втручання [И.В. Комиссаренко и соавт., 2004; А.Н. Кваченюк, 2003].

Нами був проведений порівняльний аналіз радикальних операцій – АЕ (126 хворих) та АЭ+Д (131 хворих). П’ятирічна виживаність хворих після АЕ склала 55,6 ± 4,4%, а після АЭ+Д - 84,7 ± 3,1% (p<0,05). Достовірної різниці між АЕ та АЕ+Д за показниками інтра - та післяопераційних ускладнень, інтра - та післяопераційної летальності, середньої інтраопераційної крововтрати (СІК) не було (таблиця 4). Таким чином, АЕ+Д не є більш травматичними втручаннями у порівнянні з АЕ. З іншого боку, АЕ+Д є більш радикальними операціями з кращими результатами лікування у порівнянні з АЕ [И.В. Комиссаренко и соавт., 2004; С.И. Рыбаков и соавт., 2004; А.Н. Кваченюк и соавт., 2004; C. A. G. Proye, J. S. Lokey, 2002].

Таблиця 4

Порівняння ускладнень АЕ та АЕ+Д

Показник	АЕ	АЕ + Д	Р
Інтраопераційні ускладнення	34 (27,0 ± 4,0%)	39 (29,8 ± 4,0%)	p>0,05
Післяопераційні ускладнення	7 (5,6 ± 2,0%)	4 (3,1 ± 1,5%)	p>0,05
Інтраопераційна летальність	2 (1,6 ± 1,1%)	3 (2,5 ± 1,3%)	p>0,05
Післяопераційна летальність	6 (4,8 ± 1,9%)	6 (6,1 ± 2,1%)	p>0,05
СІК	366,1 ± 38,7 мл	378,5 ± 31,5 мл	p>0,05

При виконанні АЕ в 15 (11,9 ± 2,9%), а при АЕ+Д в 30 (22,9 ± 3,7%) випадках необхідно було виконувати резекційні втручання. П’ятирічна виживаність після АЕ+резекції склала 26,7 ± 11,4%, а АЕ без резекційних процедур – 60,4 ± 4,6% (p<0,05), після АЕ+Д+резекції – 80,7 ± 6,2%, а АЕ+Д без резекцій – 85,1 ± 3,5% (p>0,05). Таким чином, достовірної різниці в ефективності лікування при АЕ+Д та АЕ+Д+резекційні втручання не було (p>0,05), що свідчить про те, що виконання резекцій та/чи видалення органів не призводить до достовірного збільшення виживаності пацієнтів. Виконання достовірно більшої кількості (p<0,05) резекційних втручань при АЕ+Д у порівнянні з АЕ свідчить про більший ступінь пухлинної інвазії у даних хворих, а краща виживаність свідчить, що на результати хірургічного лікування більший вплив має не тільки повне видалення самої первинної пухлини, але й радикальне втручання на реґіонарних колекторах лімфовідтоку.

Більшість дослідників сходяться на думці, що одним з найбільш значущих факторів ефективного лікування ЗПН є рання діагностика та своєчасне хірургічне втручання [І.В. Комісаренко і співав., 2004; H. J. Bonjer et al., 1998; Y. Chapuis et al., 1998; S. Decker et al., 2000]. У зв’язку з цим показовим є залежність ефективності хірургічного лікування ЗПН від стадії пухлинного процесу (таблиця 5).

Таблиця 5

Залежність результатів радикальних операцій від стадійності

Стадія	Виживаність	р
АЕ	I	100,0%	p>0,05
II	87,5 ± 6,6%	p>0,05
III	78,9 ± 9,4%	p<0,05
IV	25,0 ± 5,4%	p<0,05
АЕ+Д	I	100,0%	p>0,05
II	100,0%	p>0,05
III	95,2 ± 3,3%	p<0,05
IV	65,4 ± 6,6%	p<0,05

Примітка. р – достовірність різниці між АЕ та АЕ+Д для кожної стадії.

Таким чином, отримані результати свідчать про те, що чим вища стадія пухлинного процесу, тим менший показник п’ятирічної виживаності хворих. До таких висновків прийшли також А.П. Калинин і співавт. [2003] ; I. H. Harrison et al. [1999] ; M. R. S. Kehtgar, M. Baum [2001]. При порівнянні видів оперативного лікування хворих на ЗПН (АЕ та АЕ+Д) видно, що тільки на I та II стадії достовірної різниці (p>0,05) у показниках п’ятирічної виживаності немає, та як АЕ, так і АЕ+Д призводять у більшості випадків до тривалої ремісії хвороби. В решті випадках (III та IV стадії) при АЕ+Д п’ятирічна виживаність достовірно збільшується (p<0,05) у порівнянні із АЕ. Враховуючи однакову травматичність АЕ та АЕ+Д і те, що в ряді випадків справжню стадію пухлинного процесу можливо встановити лише після оперативного втручання, АЕ+Д необхідно рекомендувати для всіх стадій ЗПН. Це робить АЕ+Д операцією вибору у випадках діагностики ЗПН. АЕ виправдана тільки в тих випадках, коли до - та інтраопераційно не можливо підтвердити злоякісну природу новоутворення. Після АЕ очікувати задовільних результатів лікування та тривалої виживаності можливо тільки у хворих на ЗПН при I та II стадіях хвороби.

Основним методом лікування АКР залишається хірургічний, без якого не можливо досягнути онкологічної радикальності, однак, значну роль за думкою багатьох авторів в комплексному лікуванні відіграє фармакотерапія АКР [С.Й. Рибаков і співав., 1990; T. S. Khan et al., 2003; A. A. Kasperlik-Zaluska, 2000; P. Icard et al., 2001]. Основною метою хлодитантерапії АКР є гальмування росту пухлини, її медикаментозна руйнація та зниження гормональної гіперпродукції [И.В. Комиссаренко и соавт., 1985, 1990, 2005; В.В. Корпачев и соавт., 1995; D. E. Schteingart, 2000]. Застосування хлодитантерапії при АКР визначається конкретними обставинами: а) з метою передопераційної підготовки; б) для профілактики рецидивів та метастазів в післяопераційному періоді; в) для паліативного лікування неоперабельних хворих [С.И. Рыбаков и соавт., 1985, 1989; L. Barzon, 1999; H. Ahlman et al., 2001]. З 213 хворих на АКР хлодитантерапію в різних схемах застосовували у 95 (44,6 ± 3,4%) хворих із III-IV стадією пухлинного процесу. Для вивчення ефективності хлодитантерапії були сформовані три контрольні групи оперованих хворих на АКР із III-IV стадією пухлинного процесу, яким не призначали хлодитан. В першій контрольній групі була проведена АЕ, у другій – АЕ+Д. Показник п’ятирічної виживаності в першій контрольній групі склав 31,9 ± 6,8%, у другій - 71,4 ± 6,5%. Третя контрольна група складалася з хворих першої та другої контрольних груп та показник п’ятирічної виживаності склав 52,1 ± 5,1%.

У післяопераційному періоді після радикальних втручань (АЕ та АЕ+Д) препарат призначався за двома схемами. При курсовій схемі хлодитан призначався в об’ємі 150-250,0 г на курс до 2-8 г/добу. Курс лікування препаратом повторювали через 6-8 місяців. Дані хворі склали першу групу, яка нараховувала 36 пацієнтів. Показник п’ятирічної виживаності був 50,0 ± 8,3% (p>0,05 у порівнянні з третьою контрольною групою). З 36 хворих другої групи 21 була виконана АЕ та 15 – АЕ+Д. У 21 пацієнтів, котрим була виконана АЕ показник п’ятирічної виживаності склав 42,9 ± 10,8% (p>0,05 у порівнянні з першою контрольною групою), та у 15 хворих, яким була виконана АЕ+Д – 60,0 ± 12,6% (p>0,05 у порівнянні з АЕ+курсова хлодитантерапія та другою контрольною групою). Таким чином, схема застосування хлодитана у вигляді курсів не впливає на ефективність комбінованого лікування АКР та не підвищує показник п’ятирічної виживаності. Отже, курсовий прийом хлодитану не повинен застосовуватися як компонент комбінованого лікування АКР.

Друга група, складалася з 23 хворих, яким у післяопераційному періоді після радикальних втручань (АЕ та АЕ+Д) препарат призначався не курсами, а у максимально-толерантних дозах для постійного прийому. Показник п’ятирічної виживаності склав 73,9 ± 9,2% (p<0,05 у порівнянні з першою та третьою контрольними групами). З 23 хворих другої групи 9 була виконана АЕ та 14 – АЕ+Д. Показник п’ятирічної виживаності після АЕ склав 44,4 ± 16,6% (p>0,05 у порівнянні з АЕ+курсова хлодитантерапія та з першою контрольною групою), а після АЕ+Д - 92,9 ± 6,4% (p<0,05 у порівнянні з АЕ+постійна хлодитантерапія, з АЕ+Д+курсова хлодитантерапія та з другою контрольною групою). Хлодитантерапія (незалежно від схеми застосування) не підвищує п’ятирічну виживаність у хворих після АЕ, а після виконання АЕ+Д тільки постійна схема хлодитантерапії достовірно покращує п’ятирічну виживаність хворих. Таким чином, постійна схема хлодитантерапії в максимально-толерантних дозах є ефективним методом комбінованого лікування хворих на АКР при III-IV стадіях пухлинного процесу і повинна застосовуватись після проведення АЕ+Д.

ВИСНОВКИ

У дисертації подано теоретичне обґрунтування й нове наукове рішення актуальної проблеми сучасної ендокринології – поліпшення результатів лікування злоякісних пухлин надниркових залоз (покращення п’ятирічної виживаності хворих, зменшення кількості рецидивів, реґіонарного та віддаленого метастазування) шляхом оптимізації діагностично-лікувальних процедур та створення прикладного алгоритму ведення даної категорії хворих.

Злоякісні пухлини надниркових залоз – агресивні швидкопрогресуючі новоутворення, які вже при первинній діагностиці за нашими даними у 40,4% випадків мають регіонарні та у 28,3% – віддалені метастази. На противагу від доброякісних пухлин надниркових залоз, при гормонально-активному адренокортикальному раку спостерігається бімодальний розподіл хворих за віком з двома "піками" у 1-10 та у 31-40 років. Гормонально-активними злоякісними пухлинами надниркових залоз хворіють переважно жінки, гормонально-неактивними – чоловіки.

Злоякісні пухлини надниркових залоз, у порівнянні з доброякісними новоутвореннями, характеризуються більш маніфестною клінікою, меншою тривалістю захворювання, більш значною гормональною гіперпродукцією, виразним впливом на гомеостаз організму, що в ряді випадків при вищезазначених розрахованих показниках може бути критеріями злоякісності процесу.

Методи топічної діагностики (ультразвукове дослідження, комп’ютерна та магнітно-резонансна томографія, макроскопічний огляд) є достовірними методами візуалізації пухлини надниркової залози. При ультразвуковому дослідженні достовірними критеріями злоякісного процесу є розмір пухлини більше 10,1 см, неправильна форма, нечіткі межі, наявність інвазії, лімфаденопатії, реґіонарних чи віддалених метастазів. Чутливість методу ультразвукового дослідження складає 45,3%, специфічність – 64,6% та точність – 51,4%. При комп’ютерній томографії достовірними критеріями злоякісного процесу є розмір пухлини більше 10,1 см, неправильна форма, нечіткі межі, нерівні контури, щільність більше +51HU, наявність інвазії, лімфаденопатії, реґіонарних та/чи віддалених метастазів. Чутливість методу комп’ютерної томографії складає 76,0%, специфічність – 72,0% та точність – 58,0%.

Удосконалений та впроваджений нами спосіб тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії пухлини надниркової залози – відносно безпечний, інформативний та досить достовірний метод цитологічної доопераційної верифікації злоякісного процесу в наднирковій залозі, котрий має точність 93,8%, чутливість – 90,0% та специфічність – 100,0%. Тонкоголкову аспіраційну пункційну біопсію пухлини надниркових залоз необхідно проводити тим хворим (до 24%), у котрих методами клінічної, лабораторної та, насамперед, топічної діагностики не можливо провести диференційну діагностику між доброякісними та злоякісними пухлинами надниркових залоз.

Розроблене і запатентоване нами інтраопераційне експрес-цитологічне дослідження є неінвазивним, швидким та інформативним методом діагностики первинного адренокортикального раку, мезенхімальних пухлин і метастазів у надниркову залозу з пухлини позанаднирникової локалізації, точність якого складає 72,4%, чутливість – 75,0% та специфічність – 90,5%. Даний метод повинен проводитись в обов’язковому порядку всім хворим, якщо достовірно не встановлена злоякісна природа пухлини до операції.

Алгоритм проведення диференційної діагностики між злоякісними та доброякісними пухлинами надниркових залоз полягає в наступному: якщо на основі облігатних методів клініко-лабораторних досліджень, ультразвукового дослідження, комп’ютерній та магнітно-резонансній томографії при гормонально-неактивних пухлинах менше 4 см не можливо визначити природу ураження, необхідне проведення тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії, а в решті випадків (пухлини більше 4 см та/чи гормонально-активні) – інтраопераційного експрес-цитологічного дослідження. Гормонально-неактивні пухлини діаметром менше 4 см (доброякісні за даними комп’ютерної томографії та тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії) підлягають динамічному спостереженню та оперуються при об’єктивному рості новоутворення.

Єдиним радикальним методом лікування злоякісних пухлин надниркових залоз є хірургічний, від об’єму та своєчасності якого залежить ефективність лікування та тривалість життя хворого. Оптимальним хірургічним втручанням є адреналектомія з пухлиною en bloc симультанно з розробленою та запатентованою нами систематичною дисекцією лімфовузлів паранефрального, парааортального (зліва) та паракавального (справа) колекторів, що за нашими даними дозволить досягти 84,7% п’ятирічної виживаності хворих. Втручання на інших лімфатичних колекторах, а також проведення видалення (резекцій) органів та тканин проводиться в залежності від доведеного поширення на них злоякісного процесу. Традиційна адреналектомія з пухлиною en bloc без лімфодисекції з аналогічною очікуваною високою ефективністю лікування може проводитися тільки на I-II стадіях пухлинного процесу (T1N0M0), коли до - чи інтраопераційно не можливо підтвердити злоякісну природу ураження.

Хлодитантерапія – найбільш прийнятний метод медикаментозного впливу на адренокортикальний рак, яка при радикальному лікуванні хворих повинна в обов’язковому порядку комбінуватися з хірургічним втручанням (адреналектомія з лімфодисекцією). Застосування хлодитану є ефективним тільки після проведення адреналектомії та лімфодисекції у хворих на III-IV стадію пухлинного процесу в максимально-толерантних дозах якомога триваліший час (постійна схема хлодитантерапії). Ця схема забезпечить п’ятирічну виживаність хворих у 92,9%. Хлодитан можна також застосовувати для симптоматичного лікування неоперабельних хворих з метою полегшення їх страждань та подовження тривалості життя.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Злоякісні пухлини надниркових залоз є вкрай агресивною патологією, при якій вже наступні клінічні прояви говорять про злоякісну природу ураження: розвиток пухлини з синдромом Кушинга чи з вірильним синдромом у дітей, тривалість хвороби у хворих з синдромом Кушинга та катехоламінпродукуючих пухлинах менше 4-6 місяців, наявність пухлини з синдромом фемінізації.

При наступних лабораторних показниках можна ставити діагноз злоякісної пухлини надниркових залоз: при виявленні гормонально-неактивної пухлини надниркової залози з клінічним чи субклінічним гіпокортицизмом; при виявленні пухлини надниркової залози з синдромом Кушинга та рівнем калію крові менше 3,5 ммоль/л, при вмісті у добовій сечі 11ОКС - більше 3,1 мкмоль/добу, 17ОКС – більше 100,1 мкмоль/добу, 17КС - більше 250,1 мкмоль/добу, вільного кортизолу – більше 1000,1 мкг/добу; при виявленні катехоламінпродукуючої пухлини з рівнем адреналіну у добовій сечі вище 1001 нмоль/добу, норадреналіну - вище 7001 нмоль/добу, дофаміну вище 20001 нмоль/добу.

Необхідність виконання дисекції заочеревинного простору навіть при відсутності ознак локальної дисемінації процесу пояснюється наявністю мікрометастазів в реґіонарні лімфовузли, котре, найчастіше, залишається непоміченим при топічній діагностиці та візуальній інтраопераційній ревізії реґіонарних колекторів лімфовідтоку.

На III-IV стадіях пухлинного процесу повинна проводитися тільки адреналектомія з лімфодисекцією, яка у комбінації з постійним прийомом хлодитану в максимально-толерантних дозах дозволить досягти найбільш ефективних результатів лікування адренокортикального раку.

Хіміотерапевтичні препарати загальної дії в комбінації з хлодитаном необхідно застосовувати тільки при розповсюдженому процесі, для впливу на віддалені метастази чи при неоперабельній резидуальній пухлині, та в тих же випадках як монотерапію - при резистентності до хлодитану, при пухлинах, що виходять не з кори надниркової залози. Поліхіміотерапія не замінює хірургічного лікування чи хлодитантерапію, а є допоміжним методом лікування та повинна рекомендуватися тільки за індивідуальними показаннями. Користь від застосування поліхіміотерапії після радикального видалення первинної пухлини та реґіонарних метастазів без ознак віддалених метастазів є сумнівною.

Променева терапія має обмежене терапевтичне значення та може бути використана як симптоматичний засіб впливу на болісні кісткові метастази. В іноперабельних випадках чи при генералізації процесу дозволяється використання променевої терапії в комбінації з іншими методами лікування для подовження життя та полегшення страждань хворого. Променеву терапію можна рекомендувати хворим на III-IV стадіях пухлинного процесу, після операцій, де внаслідок технічних труднощів правила онкологічної радикальності та абластичності додержані не були, при цьому досягається збільшення тривалості життя без впливу на ефективність терапії.

Моніторування хворого повинне проводитися пожиттєво з контрольними стаціонарними обстеженнями раз на 4-6 місяців. Поява рецидиву хвороби, особливо до двох років після первинної операції, – один з найбільш негативних прогностичних факторів.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Комиссаренко И.В., Кваченюк А.Н. Хирургические аспекты эндокринологии // Журнал практичного лікаря. - 2003. - №2. - С.6-10.

Кваченюк А.Н. Результаты лечения злокачественных опухолей коры надпочечников // Клінічна хірургія. - 2003. - №8. - С.44-46.

Кваченюк А.М., Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Коваленко А. Є. Злоякісні інсіденталоми надниркових залоз: проблеми діагностики (огляд літератури та власні дані) // Ендокринологія. - 2003. - Т.8, №2. - С.266-271.

Кваченюк А.Н. Злокачественные гормонально-неактивные опухоли надпочечников: аспекты диагностики и лечения // Клінічна хірургія. - №10, 2003. - С.29-31.

Кваченюк А.М. Особливості клінічного перебігу злоякісних пухлин кіркової речовини надниркових залоз // Лікарська справа. - №8, 2003. - С.52-54.

Кваченюк А.Н. Особенности регионального метастазирования злокачественных опухолей надпочечников // Клінічна хірургія. - №1, 2004. - С.39-41.

Кваченюк А.Н. Анализ послеоперационных рецидивов злокачественных опухолей надпочечных желез // Клінічна хірургія. - №2, 2004. - С.33-35.

Кваченюк А.М. Аналіз результатів лікування феохромобластоми // Клінічна хірургія. - №3, 2004. - С.41-43.

Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н. Злокачественные гормонально-неактивные опухоли надпочечников: аспекты диагностики и лечения // Онкология. - Т.6, №1. - 2004. - С.45-47.

Кваченюк А.М. Досвід лікування злоякісних пухлин кори надниркових залоз // Український науково-медичний молодіжний журнал. - 2003, №3. - С.18-21.

Кваченюк А.М. Злоякісні пухлини надниркових залоз без ознак гормональної активності // Лікарська справа. - №2, 2004. - С.39-42.

Кваченюк А.М. Рецидивування злоякісних пухлин надниркових залоз // Онкологія. - 2004. - Т.6, №2. - С.124-126.

Рибаков С.И., Кваченюк А.Н., Омельчук А.В. Эндоваскулярные вмешательства на надпочечных железах // Хірургія України. - 2004. - Т.12, №4. - С.127-128.

Кваченюк А.Н. Опыт лечения пациентов со злокачественными опухолями надпочечных желез // Український медичний часопис – 2004. - Т.42, №4. - С.131-134.

Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н. Классификация злокачественных опухолей надпочечников // Клінічна хірургія. - 2004. - №9. - С.25-27.

Кваченюк А.М. Фармакотерапія адренокортикального раку // Ендокринологія. - 2004. - Т.9, №2. - С. 207-214.

Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Родзаевский С.А., Кваченюк А.Н. Применение пункционной биопсии в диагностике злокачественных опухолей надпочечников // Клінічна хірургія. - 2004. - №10. - С.29-31.

Кваченюк А.М. Хлодитанотерапія адренокортикального раку // Лікарська справа. - 2004. - №8. - С.64-67.

Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н. Хирургическое лечение злокачественных опухолей надпочечных желез // Хірургія України. - 2005. - Т.13, №1. -С.53-57.

Кваченюк А.М., Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Коваленко А. Є., Марков В.В. Результати хірургічного лікування злоякісних пухлин надниркових залоз // Ендокринологія. - 2004. - Т.9, №1. - С.4-8.

Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н., Лазарь С.И., Федорова Т.И., Коваленко А.Е., Мельник Н.Д., Негриенко К.В. Роль компьютерной томографии в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных опухолей коркового вещества надпочечников // Клінічна хірургія. - 2005. - №7. - С.42-45.

Кваченюк А.М. Можливості клініко-гормональної діагностики адренокортикального раку // Український науково-медичний молодіжний журнал. - 2004. - №3. - С.17-22.

Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н., Коваленко А.Е., Каплун С.В., Никитенко О.А., Найда Ю.Н., Мельник Н.Д., Негриенко К.В. Возможности использования ультразвукового исследования в дифференциальной диагностике злокачественных опухолей надпочечников // Клінічна хірургія. - 2005. - №8. - С.48-50.

Комиссаренко И.В., Рибаков С.И., Кваченюк А.Н. Опыт комбинированного лечения больных адренокортикальным раком // Онкология. - 2005. - Т7, №3. - С.264-266.

Кваченюк А.Н. Выбор схемы применения хлодитана для терапии адренокортикального рака // Ліки України. - 2005. - №11. - С.114-116.

Кваченюк А.Н. Выбор оперативного вмешательства в комбинированном лечении злокачественных опухолей надпочечных желез // Клінічна хірургія. - 2005. - №9. - С.39-42.

Комиссаренко И.В., Рыбаков С.И., Кваченюк А.Н., Лазарь С.И., Федорова Т.И., Коваленко А.Е., Мельник Н.Д., Негриенко К.В. Возможности использования магниторезонансной томографии в дифференциальной диагностике злокачественных опухолей надпочечных желез // Клінічна хірургія. - 2005. - №10. - С.47-50.

Кваченюк А.М., Родзаєвський С.О., Кваченюк К.Л. Роль тонкоголкової аспіраційної пункційної біопсії у диференційній діагностиці злоякісних та доброякісних пухлин надниркових залоз // Український науково-медичний молодіжний журнал. - 2005. - №1. - С.4-7.

Кваченюк А.М., Воскобойник Л.Г., Кваченюк К.Л. Використання інтраопераційної морфологічної диференціації доброякісних та злоякісних пухлин надниркових залоз // Український науково-медичний молодіжний журнал. - 2005. - №2. - С.45-47.

Дяченко В.В., Ничитайло М.Е., Кваченюк А.Н., Гулько О.Н. Лапароскопические вмешательства по поводу опухоли надпочечников // Клінічна хірургія. - 2006. - №1. - С.49-52.

Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Кваченюк А.М., Омельчук О.В. Рак кори надниркових залоз // Львівський медичний часопис. - 2006. - Т12, №2. - С.80-84.

Комісаренко І.В., Кваченюк А.М. Особливості хірургічної тактики у лікуванні адренокортикального раку // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2006. - Т16, №3. - С.22-23.

Болгов М.Ю., Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Кваченюк А.М., Демченко М.П., Коваленко А. Є. Зберігання та обробка діагнозу пухлини надниркової залози у медичних інформаційних системах // Клінічна ендокринологія та ендокринна хірургія. - 2006. - Т16, №3. - С.24-31.

Kvachenyuk A. Adrenocortical carcinoma: diagnosis and treatment // Endocrynologia Polska. - 2007. - V.58, N3. - Р.263-264.

Пат. №65454 UА МПК A61B 17/00. Спосіб хірургічного лікування злоякісних пухлин надниркових залоз. /Комісаренко І.В., Кваченюк А.М., Рибаков С.Й., Симорот М.І. - З. 2003109383; Заявл.17.10. 2003; Опубл.15.03. 2004, Бюл. №14. - 2 с.

Пат. №9245 UA МПК GO1N1/00. Процес діагностики адренокортикальних пухлин. /Рибаков С.Й., Комісаренко І.В., Воскобойник Л.Г., Кваченюк А.М. - З. 200501929; Заявл.10.09. 2005; Опубл. 19.04. 2006, Бюл. №15. - 2 с.

Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Кваченюк А.М. Діагностика і лікування злоякісних пухлин кори надниркових залоз // Методичні рекомендації. - Київ, 2005. - 25 с.

Рыбаков С.И., Henry J. -F., Комиссаренко И.В., Кваченюк А.Н. Эндоскопическая хирургия надпочечников: первые шаги // Новые технологии в хирургии: Сборник научных работ, посвященный 75-летию кафедры хирургии Киевской медицинской академии последипломного образования МЗ Украины (20-21 ноября 1997 г). - Киев, 1997. - С.134-135.

Kvachenyuk A., Henry J. -F. Endoscopic and endovascular interventions on adrenals // 8th International Congress of the European Association for Endoscopic Surgery (E. A. E. S), (28 June-July 1, 2000). - Nice, France, 2000. - Surg. Endosc., 2001, V.15: S19 (Abstract).

Кваченюк А.Н. Анализ минимальноинвазивных вмешательств на надпочечных железах // Матеріали XX з’їзду хірургів України. - Тернопіль, 2002. - Т.2. - С.424-425.

Комиссаренко И.В., Рибаков С.И., Кваченюк А.Н., Коваленко А.Е. Злокачественные опухоли коры надпочечников // Одиннадцатый (тринадцатый) Российский симпозиум с международным участием по хирургической эндокринологии (15-18 июля 2003). - Санкт-Петербург, 2003. - Т.2. - С.21-24.

Rybakov S. J., Komissarenko I. V., Kvachenyuk A. N., Kovalenko A. Ye., Omelchuk A. V. Treatment of adrenal insufficiency with xenotransplantation of adrenocortical cell culture of new born pigs // International surgical week ISW2005 (21-25 August 2005). - Durban, South Africa. - abstr.2196.

Рибаков С.И., Комиссаренко И.В., Кваченюк А.Н., Омельчук А.В. Новая проблема адреналовой хирургии – инсиденталомы надпочечников // Матеріали XXI з’їзду хірургів України (5-7 жовтня 2005 р). - Запоріжжя, 2005. - Т.2. - С.263-266.

Дяченко В.В., Кваченюк А.Н., Гулько О.Н. Опыт лапароскопических адреналэктомий // Матеріали XXI з’їзду хірургів України (5-7 жовтня 2005 р). - Запоріжжя, 2005. - Т.2. - С.307-308.

Kvachenyuk A. N., Komissarenko I. V., Rybakov S. J., Kovalenko A. Ye. Role of lymphatic dissection for adrenocortical cancer // European Society of Endocrine Surgeons, 2nd Biennial Congress (May 18-20, 2006). - Krakov, 2006. -Р.52.

Комиссаренко И.В., Кваченюк А.Н. Особенности хирургической тактики при адренокортикальном раке // Современные аспекты хирургического лечения эндокринной патологи: Первый Украинско-Российский симпозиум по эндокринной хирургии с международным участием (13-14 октября 2006 г). - Киев, 2006. - С.110-111.

Кваченюк А.М., Комісаренко І.В., Рибаков С.Й., Коваленко А. Є., Негрієнко К.В. Тактика ведення хворих з пухлинами надниркових залоз // Ендокринологія. - 2007. - Т.12, додаток. - С.102.

АНОТАЦІЯ

Кваченюк А.М. Особливості діагностики і лікування злоякісних пухлин надниркових залоз. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.14 – ендокринологія. - Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, Київ, 2007

Дисертація присвячена питанням діагностики і лікування злоякісних пухлин надниркових залоз (ЗПН). Вивчені клініко-лабораторні особливості перебігу різних видів ЗПН. Проведений комплексний аналіз методів топічної діагностики, систематизовані та чітко визначені критерії оцінки злоякісного процесу. Розроблені методики морфологічної до - та інтраопераційної верифікації природи пухлини надниркової залози. Доведено, що найбільш оптимальним втручанням при ЗПН є адреналектомія з пухлиною en bloc та систематична дисекція лімфовузлів паранефрального, парааортального (зліва) та паракавального (справа) колекторів. Вивчені різні схеми хлодитантерапії та виявлено, що тільки застосування хлодитану в максимально-толерантних дозах якомога триваліший час після вищезгаданого хірургічного втручання дозволяє отримати найбільш ефективні результати при радикальному лікуванні адренокортикального раку і доведена неефективність інших схем хлодитантерапії.

Ключові слова: надниркові залози, пухлини надниркових залоз, адренокортикальний рак, злоякісні пухлини, пункційна біопсія, адреналектомія, лімфодисекція.

АННОТАЦИЯ

Кваченюк А.Н. Особенности диагностики и лечения злокачественных опухолей надпочечников. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.14 – эндокринология. - Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины, Киев, 2007

В диссертации представлено теоретическое обоснование и новое научное решение актуальной проблемы современной эндокринологии – улучшение результатов лечения злокачественных опухолей надпочечных желез (ЗОН) путем оптимизации лечебно-диагностических мероприятий и создания прикладного клинического алгоритма ведения данной категории больных.

Проведенными исследованиями установлено, что ЗОН являются крайне агрессивной патологией, при которой уже при следующих клинических проявлениях необходимо говорить о злокачественной природе поражения: развитие опухоли с синдромом Кушинга или с вирильным синдромом у детей, длительность болезни у больных с синдромом Кушинга и катетехоламинпродуцирующих опухолях менее 4-6 месяцев, наличие опухоли с синдромом феминизации.

УЗИ имеет преимущество как скрининговый метод в связи с отсутствием облучения, скоростью исполнения, мультиплановостью в реальном времени и относительно низкой стоимостью процедуры. При выявлении на УЗИ образования надпочечников в обязательном порядке больной подлежал дальнейшей верификации диагноза с помощью КТ-исследования, которое являлось основным при топической диагностике, и на основании данных которого рассматривается вопрос операбельности больного, возможной опухолевой инвазии и степень распространенности процесса. После проведенного анализа результатов КТ показано, что достоверными критериями злокачественного процесса являются: размер опухоли более 10,1см, неправильная форма, нечеткие края, неровные контуры, плотность более +51HU, наличие инвазии, лимфаденопатии, регионарных или отдаленных метастазов. При определении стадии ЗОН МРТ имеет отчетливые преимущества у пациентов, которым противопоказано введение рентгенконтрастных агентов, при неинформативном КТ сканировании, а также при подозрении на интракавальный опухолевый тромбоз в целях планирования хирургического доступа.

Топические методы позволяют диагностировать ЗОН у значительной части больных, однако, для окончательной верификации диагноза морфологические исследования имеют главенствующее значение. Дооперационную пункционную биопсию опухолей надпочечников необходимо проводить тем больным (до 24%), у которых методами клинической, лабораторной и, прежде всего, топической диагностики невозможно провести дифференциацию доброкачественных и злокачественных поражений надпочечных желез. Экспресс-цитологическое исследование должно необходимо выполнить больным с адренокортикальными, мезенхимальными опухолями и подозрениями на метастатическое поражение надпочечников, если диагноз злокачественной опухоли не очевиден после использования других топических и морфологических методов диагностики.

Оптимальным хирургическим вмешательством является адреналэктомия с опухолью en bloc симультанно с разработанной и запатентованной нами систематической диссекцией лимфоузлов паранефрального, парааортального (слева) и паракавального (справа) коллекторов, что по нашим данным позволит достичь 84,7% пятилетней выживаемости больных. Вмешательство на других лимфатических коллекторах, а также удаления (резекции) органов и тканей осуществляется по показаниям при их опухолевом поражении. Традиционная адреналэктомия с опухолью en bloc без лимфодиссекции с аналогичной ожидаемой высокой эффективностью лечения может проводиться только при I-II стадиях опухолевого процесса (T1N0M0), когда до - или интраоперационно невозможно подтвердить злокачественную природу поражения. Необходимость выполнения диссекции забрюшинного пространства даже при отсутствии признаков локальной диссеминации процесса объясняется наличием микрометастазов в регионарные лимфоузлы, которые, зачастую, остаются незамеченными при топической диагностике и визуальной интраоперационной ревизии регионарных коллекторов лимфооттока.

Эффективным является применение хлодитана только после проведения адреналэктомии и лимфодиссекции у больных с адренокортикальным раком (АКР) на III-IV стадиях опухолевого процесса в максимально-переносимых дозах как можно более длительное время (постоянная схема хлодитантерапии), что обеспечит пятилетнюю выживаемость больных на уровне 85,7%. Хлодитан может также применяться для симптоматического лечения неоперабельных больных АКР с целью облегчения их страданий и увеличения продолжительности жизни.

При III-IV стадиях опухолевого процесса должна проводиться только адреналектомия с лимфодиссекцией, которая в сочетании с постоянным приемом хлодитана в максимально-переносимых дозах позволит достичь наиболее эффективных результатов комбинированного лечения АКР.

Ключевые слова: надпочечники, опухоли надпочечников, адренокортикальный рак, злокачественные опухоли, пункционная биопсия, адреналэктомия, лимфодиссекция.

ANNOTATION

Kvachenyuk A. M. The particularities of diagnostics and treatment of adrenal malignant tumors. - Manuscript. The thesis for a doctor’s degree (medicine). Speciality: 14.01.14. - endocrinology. - V. P. Komissarenko’s Institute of endocrinology and metabolism of Ukrainian academy of medical sciences, Kyiv, 2007.

The thesis is devoted to the questions of diagnostics and treatment of adrenal malignant tumors (AMT). There are analyzed the clinical and laboratory particularities of trend of different types of AMT. It was done the complex analysis for methods of topical diagnostics, systematized and clearly stated the criterias of malignancy. It was created the methods of pre - and intraoperative morphological verification of adrenal tumor nature. It was proven that the most effective surgery for AMT was the adrenalectomy with tumor en bloc with systematic lymph node dissection of paranephral, paraaortal (left) and paracaval (right) lymphatic collectors. It was investigated the different schemes for chloditantherapy and it was shown that only use of chloditane in maximal tolerance dose as long as possible after above-mentioned surgical intervention allows to obtain the most effective results for radical treatment of adrenocortical cancer. Besides that, it was proven the ineffectiveness of other schemes of chloditantherapy.

Key words: adrenal glands, adrenal tumors, adrenocortical cancer, malignant tumor, fine needle aspiration, adrenalectomy, lymph dissection.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ

АКА – адренокортикальна аденома

АКР – адренокортикальний рак

АЕ - адреналектомія

ВМ – віддалені метастази

ВМК – ванилилміндальна кислота

Д – дисекція лімфовузлів заочеревинного простору

ДПН – доброякісні пухлини надниркових залоз

ЗПН – злоякісні пухлини надниркових залоз

ІН – інсиденталоми надниркових залоз

КТ - комп’ютерна томографія

МРТ – магнітно-резонансна томографія

ПТ – променева терапія

ПХТ – поліхіміотерапія

РМ – реґіонарні метастази

ТАПБ – тонкоголкова аспіраційна пункційна біопсія

УЗД – ультразвукове дослідження

ЕЦ – експрес-цитологічне дослідження

11-ОКС – 11-оксикортикостероїди

17-ОКС – 17-оксикортикостероїди

17-КС – 17-кетостероїди

HU – Housefield’s Units (одиниці щільності за Housefield)