Лейкозы (работа 2)
Реферат на тему:
лейкозы
ЛЕЙКОЗЫ
Лейкоз – опухоль кроветворной системы, первично поражающая кроветворные клетки костного мозга.
При этом в процесс вторично вовлекаются периферическая кровь и другие ткани, особенно ткани РЭС.
Этиология.
Причина не известна. На настоящем этапе наших знаний о происхождении лейкозов правильнее (корректнее) говорить о факторах риска.
Факторы риска: 1. Ионизирующее излучение
2. Воздействие химических веществ
3. Вирусная инфекция
4. Наследственность
1. Ионизирующее излучение – выделим несколько вариантов:
А) облучение относительно высокими дозами;
Б) облучение низкими дозами при Rh обследовании;
В) фоновое облучение.
А) облучение относительно высокими дозами – несомненно вызывает лейкоз у человека
Доказательства:
- высокая частота лейкозов среди ренткенологов, в прежние годы, когда не соблюдались должные меры предосторожности;
- высокая частота лейкозов среди больных анкилозированным спондилитом, которые получали лучевую терапию позвоночника;
- высокая частота лейкозов у переживших атомные взрывы (Хиросима, Нагасаки, Чернобыль).
Б) облучение низкими дозами при Rh обследовании – результаты исследований противоречивы и не все учёные усматривают связь между заболеваемостью лейкозами и рентгенологической диагностикой
Например:
- некоторые исследователи видят связь между диагностикой низкодозовым Rh-облучением до рождения ребёнка и последующим лейкозом. У таких детей в первые 10 лет жизни число злокачественных заболеваний в 2 раза выше
- с другой стороны воздействие более массивных дох в Хиросиме и Нагасаки на беременных или родителей до зачатия не привело к увеличению заболеваемости лейкозом у потомства
Итак: единого мнения об опасности низкодозового диагностического Rh облучения в настоящее время нет.
В) фоновое облучение – предполагают, что она вызывает 1/8 всех лейкозов в возрастной группе от 15 до 39 лет.
2. Воздействие химических веществ – тех, которые способны угнетать к/м кроветворения.
Это:
- бензол
- продукты перегонки нефти
- цитостатические препараты
- другие группы лекарственных средств. Есть данные о таких побочных эффектах у бутадиона и левомицетина.
3. Вирусная инфекция – установлена вирусная природа лейкоза у кур, мышей, крыс, кошек и других животных.
Но! По отношению к человеку вирусная гипотеза остаётся недоказанной.
В пользу вирусной теории приводятся случаи, когда в семьях заболевают некровные родственники. Проще всего объяснить эти случаи с позиций заражения вирусом. Но нельзя сбрасывать со счетов действие других мутагенных факторов, которые могли действовать в доме, где проживали эти люди (излучение и химические мутагены).
4. Роль наследственности: её можно распознать лишь у самого небольшого числа больных. Случаи, когда лейкозами болеют кровные родственники чрезвычайно редки.
Несколько иначе стоит вопрос о тех наследственных заболеваниях, которые сами по себе не имеют отношения к опухолевым процессам, но предрасполагают к развитию лейкозов. К таким заболеваниям относятся прежде всего наследственные болезни, связанные с разрывами, аномалиями, нерасхождениями хромосом. Это:
- болезнь Дауна
- синдром Блюма на их фоне частота
- анемия Франкони лейкозов возрастает
- синдром Клайнфельтера
- синдром Шерешевского-Тернера
Известно, что частота лейкозов при синдроме Дауна Выше в 18 – 20 раз.
Но! Существуют наследственные заболевания, которые сами по себе не имеют отношения к опухолевым заболеваниям, но предрасполагают к развитию лейкозов.
К таким наследственным заболеваниям относятся:
А) наследственные болезни, связанные с разрывами, аномалиями или нерасхождением хромосом:
- болезнь Дауна;
- синдром Блюма;
- синдром Клайнфельтера;
- синдром Шерешевского-Тернера и др.
На фоне этих заболеваний частота возникновения лейкозов повышается.
Пример: при синдроме Дауна частота лейкозов выше в 18 – 20 раз.
Б) Генетически болезни с дефектами иммунитета:
- болезнь Луи-Барр;
- синдром Вискота Олдрига;
- болезнь Брутона и др.
В таких случаях наследуются не сами лейкозы, а генетические дефекты тех клеток, из которых развивается опухоль и угнетение иммунного контроля за ней.
В) Приобретённые нарушения иммунитета – также способствуют развитию лейкозов. Механизм – торможение иммунного контроля за появлением опухолевых клеток.
Вывод: вероятнее всего, что лейкоз является мультифакторным заболеванием, в его возникновении играют роль и внешние и внутренние факторы, причём все они вызывают не сам лейкоз, а повышенную мутабельность в ткани, из которой в дальнейшем может (но не обязательно!) развиться опухоль.
Общий патогенез и клеточная кинетика лейкозов
Схематическая цепь событий:
1. Воздействие мутагенного фактора на кроветворную клетку. Мутагенными факторами могут быть один, несколько или все перечисленные факторы риска.
2. Повышение мутабельности нормальных кроветворных клеток
3. В одной или нескольких из них появляется специфическая мутация, которая ведёт к опухолевой трансформации клетки – мутанта.
4. Клетка – мутант приобретает новые свойства, в частности способности к безграничной пролиферации, претерпевает новые мутации, постепенно увеличивает свою злокачественность (опухолевая прогрессия). Среди приобретённых новых свойств клетки – мутанта.
5. Созревание лейкозной клетки приостанавливается на той стадии, где произошла мутация, но сохраняется способность к пролиферации
6. Вследствие остановки созревания нормальных клеток не образуется. Вместо них в костном мозге накапливаются лейкозные клетки, которые замещают и вытесняют сохранившиеся нормальные клетки.
7. Возникает недостаточность образования нормальных клеток и в периферической крови развивается лейкопения, анемия, тромбоцитопения.
8. Лейкозные клетки приобретают способность к метастазированию. Они проникают в другие органы и ткани, пролиферируют в них. Особенно выражена лейкозная пролиферация в тканях РЭС. Отсюда увеличение печени, селезёнки, лимфоузлов (т.е. гепато- и спленомегалия и лимфоаденопатия). Из особенностей патогенеза происходит общая симптоматика лейкозов.
Общая симптоматика лейкозов
Общая симптоматика лейкозов складывается из 5-и синдромов которые могут быть различной степени выраженности.
1. Анемический – связан с тем, что клон лейкозных клеток вытесняет и подавляет эритроидный росток, следовательно падает количество эритроцитов и гемоглобин в крови.
2. Геморрагический – связан с темя. Что клон лейкозных клеток вытесняет и подавляет мега кариоцитарный росток, следовательно падает количество тромбоцитов и появляется наклонность к кровотечениям.
3. Склонность к инфекциям (бактерии, вирусы, грибки) связана с подавлением гранулоцитарного или лимфоидного ростка, следовательно выпадает специфическая (иммунитет) и неспецифическая (фагоцитоз) защита. Причём, инфекции могут быть одной из причин смерти таких больных.
4. Гиперпластический синдром – связан с метастазированием лейкозных клеток в другие органы, размножением и увеличением этого органа. Наиболее подвержены печень (гепатомегалия), селезёнка (спленомегалия), лимфоузлы (лимфоаденопатия), на втором месте кожа (кожные инфильтраты), мозговые оболочки ( нейролейкоз), почки, миокард, лёгкие.
5. Интоксикация – лихорадка, потливость, слабость, похудание.
Общие понятия лейкозологии
Лейкозы традиционно делят на острые и хронические. В основе этого разделения лежит степень зрелости клеток, составляющих субстрат опухоли.
Острый лейкоз: субстрат опухоли составляют бластные клетки. Острый лейкоз может быть:
ОЛЛ а) лимфобластный – субстрат опухоли составляют лимфобласты
ОМЛ б) миелобластный – субстрат опухоли составляют миелобласты
При ОЛ наблюдается полное (тотальное) S, неполное (субтотальное) замещение нормальной кроветворной ткани незрелыми бластными клетками. Тяжесть – за счёт отсутствия зрелых клеток крови → выпадают функции, которыеи должны выполнять.
При хроническом лейкозе (ХЛ) – субстрат опухоли составляют созревающие и зрелые клетки. При ХЛ лейкозные клетки характеризуются меньшей степенью анаплазии. Их созревание приостанавливается на более поздних этапах развития и опухолевые клетки по степени зрелости всё таки ближе к зрелым, нормальным клеткам. Отсюда их способность выполнять некоторые функции зрелых клеток, хотя и не в полной мере.
Пример: при ХМЛ нейтрофилы частично сохраняют функцию фагоцитоза, а при ОМЛ эту функцию нейтрофилы утрачивают полностью, т.к. нейрофилов нет как таковых, а есть их ранние предшественники миелобласты.
Правильно или нет?
«Острый лейкоз без лечения приводит к смертельному исходу в течении нескольких недель или месяцев, протекает тяжелее, чем ХЛ»
«ХЛ протекает легче, больные без лечения живут в течении нескольких месяцев и даже лет»
Теоретически – правильно, т.к. при ОЛ происходит более значительное угнетение кроветворения, дифференцировка приостанавливается на стадии бластов.
Но практически можно встретить и бурную стремительную динамики ХЛ и длительное течение ОЛ (особенно на фоне современной терапии)
Т.о.: деление лейкозов на ОЛ и ХЛ опирается только (!) на степень зрелости опухолевых клеток, Ане на продолжительность болезни.
Для ОЛ и ХЛ характерна опухолевая прогрессия. Это постоянное нарастание злокачественных свойств.
А) углубление клеточного атипизма – лейкозная клетка приобретает все больше и больше морфологических, структурных различий со своим нормальным аналогом
Б) все меньше и меньше становятся способности к дифференцированию и выполнению положенных функций
В) клетка всё более автономна, размножается, не признавая регулирующих воздействий организма.
Механизм опухолевой прогрессии – повторные многкратные мутации в лейкозных клетках. Новые клоны клеток могут оказаться нечувствительны к лек/препаратам и течение лейкоза становится более тяжелым и прогрессирует
Вопрос: может ли ХЛ трансформироваться в ОЛ и наоборот?
Ответ: 1. ХЛ может трансформироваться в ОЛ за счет появления более злокачественных клонов, которые обладают свойствами бластов (в соответствии с законом об опухолевой прогрессии)
2. ОЛ никогда не может трансформироваться в ХЛ.
Варианты лейкозов: лейкемический, сублейкемический, алейкемический.
Лейкемический лейкоз – наряду с увеличением общего числа Z в крови появляется большое число патологических клеток.
Сублейкемический лейкоз – независимо от общего числа Z содержание патологических клеток невелико и уступает числу нормальных клеток крови.
Алейкемический лейкоз – патологические клетки в крови отсутствуют.
Лейкоз с низким числом Z в /л крови независимо от их качества называют лейкопеническим.
Вопрос: очему при алейкическом варианте в крови отсутствуют патологические клетки?
Ответ: Все патологические клеточные формы сконцентрированы в к/м, они даже не поступают в периферическую кровь, следовательно ds должен основываться на исследовании к/м.
Особенности морфологии лейкозных клеток
Размер: а) увеличен в 2-3 раза или уменьшен до размера лимфоцита; б) анизоцитоз.
Ядро: а) увеличено; б) контуры деформированы; в) хроматин грубый, его количество увеличено; г) вакуолизация и сегментация ядра.
Нуклеолы: а) число увеличено до 8 и более; б) размеры увеличены до 1/3 – 1/2 ядра, чем больше нуклеолы, тем злокачественней процесс
Цитоплазма: а) резкая базофилия; б) вакуолизация; в) зернышки в цитоплазме ( острый монобластный лейкоз); г) азурофильная зернистость; д) тельца Ауэра – образования в виде палочек, напоминающих кристаллы. Азурофильная зернистость и тельца Ауэра встречаются не при всех формах. Чаще – при ОМЛ.
Цитохимические особенности лейкозных клеток
Цитохимические исследования – это определение в клетках крови некоторых веществ. При этом определяют их количество или их активность (если это ферменты).
Активность миелопероксидазы – МП присутствует в гранулоцитах и моноцитах. Это своеобразный маркер миелоидного ряда. Если в исследуемой клетке выявлены характерные коричневые гранулы МП, то данная клетка принадлежит миелоидному ряду (нейтрофил или моноцит). Все лимфоциты дают строго отрицательную реакцию. Используется для дифференциального диагноза ОМЛ и ОЛЛ. При ОМЛ – высокая активность, при ОЛЛ - активность отсутствует.
Содержание липидов – в норме гранулы липидов обнаруживают в гранулоцитах и в меньших количествах – в моноцитах. При ОМЛ – реакция положительная, при ОЛЛ – липиды отсутствуют.
Содержание гликогена – в норме содержится в зрелых гранулоцитах (ШИК-реакция). ОМЛ – отсутствует или диффузно распылен в цитоплазме. ОЛЛ – ШИК-реакция положительная с расположением в виде гранул. ХМЛ – диффузное расположение + количество уменьшено в 2 раза по сравнению с нормой. ХЛЛ – ШИК-реакция положительная в виде гранул.
Активность кислой фосфатазы – гидролитический фермент, который расщепляет монофосфорные соединения в кислой среде (рН=2,5-5,0). В норме содержится во всех лейкоцитах, но максимально в нейтрофильных миелоцитах. Активность кислой фосфатазы возрастает при: а) ОМЛ, особенно при промиелоцитарном варианте; б) остром монобластном лейкозе.
Активность неспецифической эстеразы – гидролитический фермент, который расщепляет эфиры карболовых кислот с короткой углеводной цепью. В норме активность неспецифических эстераз выявлена во всех лейкоцитах. Активность возрастает при ОМнЛ и ОМЛ (в меньшей степени). Резко возрастает при промиелоцитарном варианте.
Активность щелочной фосфатазы – это гидролитический фермент, который расщепляет фосфорные эфиры в щелочной среде. В норме содержится в гранулоцитах. Активность его впервые появляется на стадии метамиелоцита, затем, по мере дифференцировки нарастает. Максимальная активность – В СЯН, она убывает по мере старения клетки. Щелочная фосфатаза: а) снижается при ХМЛ; б) возрастает при эритремии, лейкемоидных реакциях, нагноениях; в) повышение ЩФ при ОЛ – благоприятный признак, т.к у таких больных более вероятны ремиссии.
Данные цитогенетических исследований при различных формах лейкозов
Кариотип в норме: а) соматитческие хромосомы (гоносомы), значок «А», всего 44;
б) половые хромосомы (гоносомы), значок «Х» или «Y».
Формула: а) женщины – 44А + XХ;
б) мужчины – 44А + XY.
При ХМЛ хромосома № 21 или № 22 имеет меньшие размеры из-за утраты почти половины длинного плеча. Эта измененная хромосома называется «филадельфийской» и обозначается Ph’ . При ХМЛ Ph’ обнаруживается всегда и является маркером ХМЛ.
При ОЛ наблюдается: а) анэуплоидия (изменение числа хромосом, не кратное основному числу. Например: от 41 до 65); б) полиплоидия (увеличение числа хромосом); в) изменение структуры хромосом.
Острый лейкоз
Субстрат опухоли – бластные клетки.
Классификация – основана на цитохимических особенностях и внешнем виде патологических клеток: 1) лимфобластный - ОЛЛ;
2) миелобластный - ОМЛ;
3) монобластный - ОМнЛ;
4) миеломонобластный - ОММнЛ;
5) промиелоцитарный - ОПрЛ;
6) эритромиелоз - ОЭМ;
7) недифференциремый – ОНЛ.
Другая классификация – FAB (Франция, Англия, Америка) – опирается на те же морфологические и цитохимические критерии, но в ней больше вариантов.
Картина крови при ОЛ.
Эритроциты – снижены до 1,00-1,50х1012/л. Причина – вытеснение эритроидного ростка лейкозными клетками.
Гемоглобин – снижен до 20-60 г/л. Причина – а) подавление эритроидного ростка; б) неусвоение витамина В>12> и фолиевой кислоты В>С>; в) гемолиз.
В результате – анемия нормо- или гиперхромная, реже – гипохромная.
Тромбоцитопения – в результате подавления и вытеснения мегакариоцитарного ростка лейкозными клетками.
Общие лейкоциты – колебания: от 1,00 - 2,00 - 3,00х109/л до 100,00 – 200,00 – 300,00х109/л. Причем, лейкопенические формы - до 50% случаев.
Лейкоформула – в типичных случаях в крови появляются бластные клетки до 95-99% и только 1-5% приходится на зрелые клетки (это продукция сохраненных очагов нормального кроветворения). Явление называется «лейкемический провал» - между бластными и зрелыми клетками отсутствуют созревающие формы.
В костном мозге – а) преобладание бластных клеток более 5% до тотального бластоза; б) красный росток резко сужен; в) мегакариоцитарный росток резко сужен.
Цитохимическое исследование крови – для дифференциальной диагностики отдельных форм острого лейкоза ОЛ.
Иммунофлюоресцентное исследование крови и костного мозга – в дополнение к цитохимическому с целью разграничения отдельных форм острого лейкоза.
Цитогенетическое исследование – также с целью разграничить отдельные формы лейкоза.
Хронические лейкозы
Их делят на:
а) миелопролиферативные опухоли;
б) лимфопролиферативные опухоли.
Миелопролиферативные опухоли
Под этим собирательным названием понимается группа хронических лейкозов, которые возникают на уровне ранних предшественников миелопоэза.
Потомство миелопоэза: = гранулоциты;
= моноциты;
= эритрокариоциты;
= мегакариоциты.
Все это потомство может принадлежать опухолевому клону. Но! В большинстве случаев безграничная пролиферация касается преимущественно одного или двух ростков. Если отмечается 3-х ростковое повреждение пролиферации, то говорят о панмиелозе.
Основные заболевания этой группы:
= хронический миелолейкоз;
= эритремия;
= хронический моноцитарный лейкоз;
= сублейкемический лейкоз.
Хронический миелолейкоз
Торможение дифференцировки – на уровне созревающих гранулоцитов.
Субстрат опухоли – зрелые нейтрофилы (ПЯН и СЯН), метамиелоциты, миелоциты, промиелоциты, миелобласты (мало).
Картина крови.
Красная кровь – нехарактерный признак. Часто в начале заболевания не изменена, затем появляется анемия (при прогрессировании процесса) за счет снижения количества гемоглобина и эритроцитов. Причем, многие авторы считают, что снижение гемоглобина и эритроцитов происходит за счет: а) вытеснения эритроидного ростка опухолью; б) гиперактивности селезенки; в) гемолиза в результате укорочения жизни эритроцитов.
Тромбоциты – норма или увеличены. Тромбоцитопения может быть в терминальную стадию или в результате лечения химиопрепаратами.
Общие лейкоциты – увеличены до 200,00 – 400,00х109/л, иногда до 800,00 – 1000,--х109/л.
Лейкоформула – а) дегенеративный сдвиг влево за счет появления Pmc, Mc, Mmc, б) эозинофильно-базофильная ассоциация, т.е. эозинифилия и базофилия абсолютная и относительная.
В костном мозге: а) увеличено число миелокариоцитов; б) увеличено процентное содержание Pmc, Mc, Mmc; в) увеличено количество мегакариоцитов.
Цитохимия – миелопероксидаза повышена, липиды повышены, гликоген снижен на 1/2 от нормы, щелочная фосфатаза снижена.
Цитогенетические исследования – выявляется Ph - хромосома. Это маркер лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе.
Терминальная стадия ХМЛ
Терминальная стадия ХМЛ клинически проявляется изменением всей картины болезни: = быстро растет селезенка
(при пункции высокий процент бластов);
= беспричинное повышение температуры;
= появляются сильные боли в костях;
= появляются плотные очаги саркомного роста
в коже, лимфоузлах.
Новые проявления болезни связаны с возникновением новых мутантных субклонов в рамках основного опухолевого клона. Эти новые субклоны вытесняют исходный клон. Иногда болезнь дебютирует с терминальной стадии.
Картина крови.
Красная кровь – углубляется анемия.
Тромбоциты – началось снижение и возникновение тромбоцитопении.
Общие лейкоциты – в ряде случаев глубокая лейкопения, но не всегда).
Лейкоформула – возможны варианты: а) «бластный криз» - нарастание содержания бластных клеток в костном мозге и в крови. Картина напоминает острый лейкоз ОЛ с явлением «лейкемического провала»; б) снижение процентного содержания ПЯН и СЯН, но увеличение процентного содержания Mb, Pmc, Mc;
Лейкоформула - резко возрастает абсолютное и относительное содержание базофилов.
Эритремия
Эритремия – хронический миелолейкоз с поражением по 4-м росткам: гранулоцитарному, моноцитарному, эритроидному, мегакариоцитарному. Поражение ростков идет по типу гиперплазии. В наибольшей степени поврежден эритроидный росток.
Синонимы: а) истинная полицитемия; б) болезнь Вакеза
Картина крови: панцитоз, т.е. одновременное увеличение клеточности красной и белой крови – эритроцитоз, ретикулоцитоз, тромбоцитоз и лейкоцитоз.
Красная кровь – гемоглобин повышен до 180-220 г/л, эритроциты до 6,00 – 8,00х1012/л, увеличение гематокрита, вязкости крови. Резко снижается СОЭ.
Тромбоциты – увеличение свыше 1000,00х109/л. Одновременно сосудистые осложнения.
Общие лейкоциты – повышены до 9,00 - 15,00х109/л. Иногда до 50,00х109/л.
Лейкоформула – а) нейтрофилез абсолютный и относительный; б) Увеличение процентного содержания ПЯН; в) относительная эозинофилия.
Костный мозг – пунктат сильно разведен кровью.Отмечается: а) снижение лейкоэритробластического соотношения за счет гиперплазии эритроидного ряда; б) увеличение абсолютных мегакариоцитов (при подсчете в камере).
Трепанобиопсия кости – а) уменьшение жировой ткани; б) панмиелоз (гиперплазия всех трех ростков; в) увеличение размеров мегакариоцитов; г) усиление процесса отшнуровки тромбоцитов.
Хронический моноцитарный лейкоз
Хронический моноцитарный лейкоз ХМнЛ – опухолевый процесс со значительным увеличением содержания моноцитарных клеток в крови и в костном мозге при нормальном или высоком лейкоцитозе.
Течение: многолетнее, доброкачественное.
Проявления: = стойкий абсолютный и относительный
(свыше 30-40%) моноцитоз в крови;
= повышенное процентное содержание моноцитов
в костном мозге (свыше 30-40%);
= общие лейкоциты увеличиваются до 15,00 – 20,00х109/л;
= появление лизоцима (муромидазы) в крови и в моче.
В терминальную стадию развивается бластный криз по типу острого моноцитарного лейкоза ОМнЛ.
Лимфопролиферативные опухоли
Лимфопролиферативные опухоли – группа опухолей, которые происходят из созревающих и зрелых Т- и В-лимфоцитов.
Основные нозологические формы:
= хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);
= парапротеинемические гемобластозы: а) множественная миелома; б) болезнь тяжелых цепей; в) болезнь
Вальденстрема.
= внекостномозговые лимфоцитарные новообразования;
= кожные лимфоцитарные опухоли.
Хронический лимфолейкоз
Хронический лимфолейкоз ХЛЛ – опухоль кроветворной системы, субстрат которой составляют преимущественно морфологически зрелые лимфоциты. Кроме того, в опухоли могут присутствовать созревающие пролимфоциты и лимфоциты.
Особенности лейкозных лимфоцитов.
Морфологическое (внешнее) сходство с лимфоцитами здорового человека. Практически невозможно по внешним признакам отличить нормальные лимфоциты от лейкозных.
Функциональная неполноценность лейкозных лимфоцитов. Проявляется в следующем: а) неспособность к антителообразованию; б) образование антител (Ig) с извращенными свойствами. Последствия: а) частые микробные осложнения; б) иммунологические конфликты. Пример: аутоиммунная гемолитическая анемия, которая может сопровождать ХЛЛ.
Неспособность лейкозных лимфоцитов к реакции бласттрансформации, тогда как у здорового человека лимфоциты имеют это свойство. В норме реакция бласттрансформации переводит В-лимфоциты в плазматические клетки, которые образуют Ig и формируют гуморальный иммунный ответ. При ХЛЛ вообще не образуются плазматические клетки и гуморальное звено иммунной защиты выпадает.
Лейкозные клетки являются «долгожителями», тогда как срок жизни здоровых лимфоцитов ограничен.
Прогрессирование и тяжесть течения ХЛЛ. Определяется по критериям: = клиническим;
= гематологическим (картине крови и костного мозга).
Клинические критерии:
Разрастание лимфоузлов и их распространение.
Инфильтрация лимфоидными элементами различных органов, в первую очередь селезенки и печпни. Отсюда гепато- и спленомегалия.
Различные осложнения, связанные с нарушением образования антител АТ и извращенными свойствами Ig. Это: а) микробные осложнения; б) иммунологические конфликты.
Гематологические критерии (картина крови и костного мозга)
Красная кровь – в начале заболевания изменяется мало, в дальнейшем развивается анемия. Механизм анемии: а) подавление и вытеснение эритроидного ростка; б) образование антител АТ против собственных эритроцитов.
Тромбоциты – снижаются. Тромбоцитопения появляется не сразу, но в ряде случаев может возникнуть очень рано. Механизм тромбоцитопении: а) подавление и вытеснение мегакариоцитарного ростка; б) аутоиммунное разрушение тромбоцитов и мегакариоцитов.
Общие лейкоциты – а) чаще – повышение до 30,0-200,0х109/л; б) реже – снижение до 1,5-3,0х109/л.
Лейкоформула – абсолютный и относительный лимфоцитоз. Относительный лимфоцитоз до 80-99%. Среди лимфоцитов могут быть и пролимфоциты (от единичных до 5-10%) и лимфобласты. Появление или увеличение пролимфоцитов ПЛЦ и лимфобластов ЛБл говорит об утяжелении процесса. Особенность: лейкозные лимфоциты ЛЦ довольно хрупкие, они часто разрушаются при приготовлении мазка. Такие разрушенные клетки называются тени Боткина-Гумпрехта. Появление в мазке теней Боткина-Гумпрехта – характерный гематологический симптом хронического лимфолейкоза.
Цитохимия крови – увеличение уровня гликогена в лейкозных лимфоцитах (гранулы).
Костный мозг – а) увеличение объема лимфоцитарного ростка, т.е. среди клеток костного мозга преобладают лимфоциты ЛЦ. В миелограмме их процент превышает 30%, в тяжелых случаях – свыше 50 – 60 - 95%; б) сужение ростков: гранулоцитарного, эритроидного, моноцитарного, мегакариоцитарного.
Парапротеинемические гемобластозы
Парапротеинемические гемобластозы – опухоли кроветворной системы, субстратом которых являются малигнизированные лимфоциты В и плазматические клетки.
Плазматические клетки ПЛЦ в норме:
Производные лимфоцитов «В».
Образуются из лимфоцитов «В» в результате реакции бласттрансформации.
В процессе созревания проходят несколько стадий: плазмобласт → проплазмоцит → плазмоцит.
Отвечают за антителообразование. Другими словами, отвечают за образование иммунокомпетентных Ig и формирование гуморального ответа.
Значение плазматических клеток в синтезе Ig огромно. Их сравнивают с «одноклеточной железой». Увеличении концентрации гамма-глобулинов в сыворотке крови всегда идет параллельно с увеличением пролиферации плазматических клеток.
В норме количество плазмоцитов в костном мозге (в миелограмме) 0,1 – 3,0%. Увеличение их содержания наблюдается при: а) хронических инфекциях (сифилис, туберкулез); б) опухоли, цирроз печени; в) коллагенозы и др.
В норме молекула Ig состоит из: а) двух (2-х) тяжелых полипептидных цепей (H-цепи) с молекулярной массой ≈ 50000 Д; б) двух (2-х) легких полипептидных цепей (L-цепи) с молекулярной массой ≈ 20000 Д.
Эти цепи соединены между собой дисульфидными связями.
H-цепи могут быть: μ γ α ε δ. Отсюда виды Ig: M G A E D.
L-цепи могут быть только 2-х (двух) классов: χ и λ .
В норме вся совокупность плазмоцитов человека неоднородна и делится на множество клонов.
Клон – потомство одной клетки – родоначальницы клона.
Все плазмоциты-члены одного (первого) клона синтезируют строго определенный Ig со строго определенным набором H- и L- цепей. Плазмоциты другого (второго) клона синтезируют другой Ig со своим набором H- и L-цепей. Плазмоциты третьего клона образуют 3-й (третий) Ig с только ему свойственным составом по H- и L- цепям.
Таким образом, в здоровом организме различные клоны плазмоцитов одновременно синтезируют до 10000 видов Ig, для которых характерны свои комбинации тяжелых Н- и легких L-цепей. НО! Каждый отдельно взятый клон синтезирует строго определенный вид Ig, совершенно идентичный моноклональный продукт.
При парапротеинемических гемобластозах один из клонов плазмоцитов разрастается и вытесняется остальные клоны, продукция других клонов резко угнетается.
Клетки-члены разросшегося клона продолжают синтезировать свой Ig (так называемый моноклональный Ig, т.е. свойственный данному клона).
Таким образом, все сывороточные Ig больного представлены единственным вариантом иммуноглобулиновых молекул. Например
Классификация парапротеинемических гемобластозов
Множественная миелома (миеломная болезнь). Субстрат опухоли состоит из плазматических клеток. Опухоль продуцирует несколько разновидностей парапротеинов, в зависимости от этого множественную миелому подразделяют на несколько иммунохимических вариантов.
Макроглобулинемия Вальдстрема. Субстрат опухоли представлен лимфоцитами, плазматическими клетками и их созревающими формами. Клетки опухоли синтезируют иммуноглобулины М.
Болезнь тяжелых цепей (БТЦ). Опухоль состоит из лимфоцитов и плазматических клеток разной степени зрелости со значительной примесью эозинофилов и ретикулярных клеток стромы костного мозга. Клетки опухоли образуют фрагменты H-цепей различных классов иммуноглобулинов. В зависимости от этого различают 4 разновидности БТЦ: γ (G), α (A), μ (M), δ (D) – по названию Н-цепей соответствующего класса иммуноглобулинов.
Доброкачественные парапротеинемии. В этих случаях парапротеин обнаруживается в крови практически здоровых людей.
Множественная миелома
Множественная миелома – опухоль кроветворной ткани, субстратом которой являются плазматические клетки.
Вся масса плазматических клеток при множественной миеломе есть потомство только одной клетки – предшественницы, которая подверглась опухолевой трансформации, но сохранила способность к размножению и продукции парапротеина (или параиммуноглобулина G).
Иммунохимические варианты – это варианты множественной миеломы в зависимости от класса и типа секретируемых параиммуноглобулинов. Чаще всего (приблизительно 1:1000) образуются только L-цепи без H-цепей. Данный иммунохимический вариант называется миеломой Бенс-Джонса или болезнью легких цепей.
Картина крови и костного мозга.
Красная кровь. В начале болезни изменения красной крови могут отсутствовать, но с генерализацией процесса развивается и прогрессирует нормохромная анемия. Иногда этот симптом является начальным и основным в клинической картине болезни.
Тромбоциты. Их содержание в периферической крови снижается только на поздних стадиях болезни.
Общее количество лейкоцитов. Лейкопения с ядерным сдвигом влево, значительно реже лейкоцитоз до 10, -30,0х109/л.
Лейкоцитарная формула. Иногда наблюдается омоложение белой крови в сочетании с одновременным присутствием плазматических клеток.
Костный мозг. Световая микроскопия костного мозга является обязательным (но не основным) исследованием при подозрении на множественную миелому. В костном мозге определяются опухолевые миеломные клетки в количестве более 15% от всех клеток пунктата. Эти клетки повторяют морфологические признаки клеток плазматического ряда и напоминают проплазмоциты. Диагноз множественной миеломы достоверен при значительном количестве миеломных клеток, появлении атипичных многоядерных плазмоцитов, обнаружении плазмобластов и многоклеточных колоний.
При биохимическом исследовании крови выявляется гиперпротеинемия до 10-12-30 г/л.
Электрофоретическое исследование белков плазмы крови производится на сывороточной электрофореграмме. Появляется узкая полоса в зоне миграции γ- и α>2>-глобулинов. При этом концентрация γ-фракции уменьшается. Эта полоса называется М-градиент и образуется за счет миграции парапротеина G. При электрофоретическом исследовании определяют также иммунохимический вариант болезни.
Определение в моче белка Бенс-Джонса. Белок Бенс-Джонса обнаруживают в моче тогда, когда миеломные клетки способны синтезировать и секретировать только легкие полипептидные L-цепи. Такой иммунохимический вариант множественной миеломы (самый частый) называется миеломой Бенс-Джонса или болезнью легких цепей.
Белок Бенс-Джонса имеет малый молекулярный вес, следовательно легко проходят через неповрежденный почечный фильтр в мочу и могут быть определены там с помощью реакции преципитации: 10,0 мочи + 3 –4 капель 10% CH>3 >COOH +2,0 NaCl. Нагреть на водяной бане с постоянным повышением температуры. Если в моче имеется белок Бенс-Джонса, то при температуре 45-600С появляется диффузное помутнение или выпадает плотный белый осадок. При нагревании до кипения осадок растворяется, а при охлаждении появлятся снова.