Действие препаратов на почки

Министерство образования Российской Федерации

Пензенский Государственный Университет

Медицинский Институт

Кафедра Терапии

Реферат на тему:

"Действие препаратов на почки"

Пенза 2010

План

Осмотические диуретики

Производные ксантина, пиримидина и триазина

Ртутные препараты

Литература

1. Осмотические диуретики

Издавна известно, что введение в кровь значительных количеств осмотически активных веществ сопровождается усилением диуреза. Действие этой группы веществ объяснялось раньше просто снижением проксимальной реабсорбции воды вследствие повышенного осмотического давления фильтруемой жидкости. Однако было установлено, что при осмотическом диурезе уменьшается и количество реабсорбированного натрия, что согласно дальнейшим исследованиям не связано с непосредственным влиянием на работу натриевых насосов. По данным ряда авторов, маннитол снижает реабсорбцию натрия, не изменяя потребление кислорода. Это было бы трудно объяснить исходя только из угнетения активного транспорта натрия, так как тогда должно уменьшиться расходование энергии. Появилось предположение, что под влиянием осмотического диуретика увеличивается обратная диффузия натрия из перитубулярной жидкости, что снижает эффективность натриевого насоса.

В настоящее время механизм действия осмотических диуретиков можно представить себе в следующем виде. В проксимальном отделе, как и принято считать, реабсорбция воды оказывается сниженной, поскольку часть ее не уходит вслед за натрием благодаря осмотическому градиенту, создаваемому диуретиком. Между тем натрий продолжает реабсорбироваться и в конце проксимального отдела его концентрация в канальцевой жидкости становится гораздо ниже обычной, например 120 — 100 моль/л. В этой части проксимального отдела создается своеобразная ситуация: а) обратная диффузия натрия из интерстиция в просвет все более усиливается, так как его концентрация в просвете снижена. Эта диффузия сводит на нет работу натриевых насосов; б) реабсорбция воды почти полностью прекращается, поскольку концентрация диуретика (например, маннита) еще более повышается, а транспорт натрия из просвета, как мы только что видели, фактически отсутствует. В связи с этим из проксимального отдела в петлю Генле переходит гораздо больше жидкости (например, 30% вместо 20% от фильтруемого объема), причем в ней благодаря шунтирующим потокам содержится больше натрия (например, 25% вместо 20% от фильтруемого заряда).

Что же происходит дальше? Микропункционные исследования на почке собаки с маннитоловым диурезом показали, что снижение реабсорбции натрия и воды в дистальном отделе при действии осмотического диуретика не менее существенно, чем только что рассмотренный в проксимальном отделе. Благодаря ускоренному току жидкости натрий не успевает в достаточной степени реабсорбироваться в петле Генле. Кроме того, маннитол вызывает значительное усиление почечного кровотока, в том числе в мозговом слое. Это снижает осмотичность интерстиция на вершине сосочка. Последнее является еще одной важной причиной снижения транспорта натрия в петле Генле, так как реабсорбция натрия в тонком восходящем отделе петли представляет собой пассивную диффузию по концентрационному градиенту вследствие того, что значительная часть осмотичности интерстиция (около 50%) обеспечивается мочевиной. В результате, если обычно в петле Генле реабсорбируется половина поступившей из проксимального отдела жидкости (т. е. 10% фильтрата) и несколько больше натрия, то в условиях осмотического диуреза эта величина падает в несколько раз. Наконец, в связи с тем, что в интерстиции мозговой ткани не образуется достаточного, градиента, дистальная реабсорбция воды оказывается также резко сниженной; это в свою очередь нарушает концентрационную функцию почки, и выделяется большое количество мочи с невысоким осмотическим давлением. Натрийурез при этом также усиливается.

При изучении осмотического диуреза у собак, вызванного маннитолом, наблюдалось уменьшение гематокрита вследствие притока жидкости в сосудистое русло и уменьшение размеров эритроцитов, а также снижение сосудистого сопротивления и усиление кровотока в почках примерно на одну треть. Авторы считают, что эти гемодинамические изменения и лежат в основе уменьшения осмотического градиента и в значительной степени объясняют диуретический эффект, поскольку введение маннитола в почечную артерию приводило к тем же изменениям кровотока на данной почке. О. М. Елисеев (1970) при внутривенном вливании больным полиглюкина (декстрана) наблюдал в большинстве случаев увеличение фильтрации, что также могло иметь значение для диуретического действия. Подчеркивая важное значение увеличенного объема циркулирующей жидкости, о чем будет сказано особо, автор не исключает, что усиление кровотока в мозговом слое вследствие снижения вязкости крови может уменьшить осмотический градиент этого слоя, что соответствует приведенным выше данным.

Наконец, новой стороной действия этой группы диуретиков, освещенной рядом авторов (Елисеев О. М., 1970; Наточин Ю. В., 1973), является увеличение объема внеклеточной и особенно внутрисосудистой жидкости вследствие осмотического эффекта. Это может привести к угнетению реабсорбции натрия в проксимальном отделе в результате повышенного образования натрийуретического фактора. Предполагают, что наступающее вследствие этого снижение потребления кислорода частично компенсируется расходами на усиление активного транспорта в восходящем колене петли Генле, где реабсорбируются излишки натрия.

В заключение отметим, что, помимо уже известных осмотических диуретиков, появляются сообщения о новых препаратах, которые вызывают аналогичный эффект. Так, например, в эксперименте на крысах изучено диуретическое действие полиэтиленгликолей с относительной молекулярной массой 200, 300 и 400 (Наточин Ю. В., Шахматова Е. И., 1970). При незначительной токсичности эти соединения резко усиливают диурез и в большинстве случаев натрийурез. Удобством их использования является отсутствие необходимости вводить большой объем жидкости, что является недостатком такого классического препарата, как маннитол.

2. Производные ксантина, пиримидина, триазина

Несмотря на то, что производные ксантина применяются уже более 100 лет, механизм их действия на почки остается неясным. Возможно, это связано с тем, что в последние годы внимание исследователей, проводящих работы на клеточном и молекулярном уровнях, было привлечено к новым, более эффективным группам диуретиков, а старые оставались в тени.

Не будем повторять приводившиеся ранее (Берхин Е. Б., 1967) многочисленные данные литературы о способности кофеина и особенно диметилксантинов повышать почечный кровоток и фильтрацию, а также об их возможном действии на канальцевые процессы. Отметим только, что данные зарубежных авторов о торможении теофиллином (эуфиллином) реабсорбции натрия были подтверждены у нас как в клинике (Мерзон А. К., 1964), так и в эксперименте (Наточин Ю. В., Соколова М. М., 1966). Вместе с тем повышение почечного кровотока и фильтрации у людей после внутривенного введения эуфиллина (Слуцкий М. Е., 1960) также нашло экспериментальное подтверждение (Кантария В. А., 1974). В связи с этим, по всей вероятности, следует считать, что диуретические свойства ксантинов связаны с влиянием на оба упомянутых процесса, лежащие в основе мочеобразования.

Однако вопрос о механизме тормозящего влияния ксантинов на реабсорбцию натрия является довольно трудным для разрешения. После того как была найдена способность ксантинов угнетать фосфодиэстеразу, разрушающую циклическую форму аденозинмонофосфата, что ведет к накоплению в клеточной мембране цАМФ, предпринимались неоднократные попытки объяснить эффект ксантинов синергизмом с АДГ, который также ведет к накоплению цАМФ, хотя и другим путем, или же потенцированием натрийуретического действия нейрогипофизарных гормонов (Наточин и др., 1965). Однако остается неясным, почему в модельных опытах эти гормоны, а также теофиллин и цАМФ усиливают транспорт натрия, а в почках млекопитающих наблюдается обратная картина. Напомним, что такое же несоответствие имеется при действии адреномиметиков на транспорт натрия.

Кроме того, некоторые авторы показали на изолированной коже лягушки, что влияние на транспорт натрия АДГ, теофиллина и цАМФ реализуется различными путями и что нет оснований сводить действие теофиллина к стабилизации цАМФ. В частности, показано, что теофиллин повышает проницаемость наружной поверхности кожи к ионам хлора. По данным лаборатории А. А. Лебедева, ксантиновые диуретики не угнетают, а скорее повышают активный транспорт натрия и увеличивают натриевую проницаемость клеточных мембран в направлении активного транспорта. Несмотря на это реабсорбция натрия снижается благодаря усилению почечной перфузии. Последнее может быть связано с влиянием ксантинов на дофаминергические структуры почек. На фоне резерпина, снижающего содержание дофамина в тканях, а также галоперидола, блокирующего дофаминовые рецепторы, эуфиллин не проявляет эффекта (Лебедев А. А., Кантария В. А., 1976; Кантария В. А, 1977).

Были сделаны попытки синтезировать, помимо эуфиллина, обладающего некоторыми отрицательными свойствами, другие растворимые препараты теофиллина. Все они оказались менее токсичными по сравнению с эуфиллином и обладали менее заметным раздражающим действием. Однако по диуретическим свойствам они не превосходят эуфиллин. Кроме того, в эксперименте на мышах и крысах изучена группа оксипроизводных пурина, из которых оксиаденин и особенно темурин (тетраметилмочевая кислота) оказали более сильное диуретическое действие по сравнению с теофиллином, причем второй препарат менее токсичен. Практического применения указанные соединения пока не получили.

Гораздо большие успехи были достигнуты при синтезе производных пиримидина, т. е. одного из двух колец, составляющих пуриновое ядро. На основе окислений пиримидина урацила были созданы аминометрадин и аминоизометрадин (роликтон), химическое строение которых приводится далее. Эти препараты действуют за счет угнетения реабсорбции натрия и хлора при неизменной фильтрации, что является, по-видимому, следствием прямого действия на почку. В нашей стране был синтезирован аллацил, аналогичный аминометрадину. Более подробные данные о применении этих, препаратов приводились нами ранее (Берхин Е. Б., 1967).

В качестве диуретиков испытывались также производные триазина, который отличается от пиримидина присутствием в кольце третьего атома азота. Одним из наиболее активных соединений этой группы является хлоразанил. Интересно, что хлоразанил оказывает необычно сильное действие на крыс, у которых эффект небольшой дозы может продолжаться до 2 суток, и менее выражено у собак. У людей препарат проявляет умеренную активность, более высокую, однако, по сравнению с производными пиримидина. Усиление диуреза происходит за счет угнетения реабсорбции, причем выделение воды нарастает в большей степени, чем натрийурез, а калийурез не увеличивается. Высказывалось предположение, что торможение хлорязанилом дистальной реабсорбции воды связано с угнетением действия АДГ. Нам представляется, что своеобразное действие этой группы диуретиков заслуживает более внимательного изучения.

3. Ртутные препараты

Современные ртутные диуретики являются производными ртутьпропанола и имеют следующее принципиальное строение:

Из двух радикалов главное значение для активности соединения имеет R. В большинстве случаев он содержит карбоксильную группу, а к основной цепочке присоединяется с помощью карбаминовой группы (—СОNН—). R может представлять собой кольцо или алифатическую цепочку, например мочевину и ее замещенные. Значение радикала R1 заключается в уменьшении токсичности и улучшении всасывания препарата при внутримышечном введении. R1 чаще всего представляет собой теофиллин (например, у новурита).

С химическим строением ртутных диуретиков связан вопрос о том, действуют ли они целой молекулой или освобождают неорганическую ртуть, которая и проявляет действие препарата. В пользу последнего предположения говорит то, что неорганические соединения ртути обладают мочегонными свойствами. Кроме того, общеизвестно усиление действия ртутных диуретиков в условиях ацидоза, способствующего отщеплению ртути, что было подтверждено на собаках с помощью изотопного метода. Вместе с тем некоторые факты говорят и о действии ртутных диуретиков целой молекулой. Было показано, например, что мочегонное действие промерана выше, чем эквивалентного количества двухлористой ртути. Вполне вероятно, что клеточный рецептор для ртутных диуретиков имеет два активных центра, один из которых соединяется с ртутью, а другой с радикалом R.

Говоря о молекулярных механизмах действия ртутных диуретиков, следует прежде всего рассмотреть давно известное свойство ртути блокировать тиоловые группы некоторых ферментов. В острых опытах на собаках малеиновая кислота, также блокирующая SН-группы, снижала диурез, вызванный ртутными препаратами, но не влияла на действие других диуретиков (фуросемид, тиазиды и др.), что указывает на присутствие в почечном рецепторе для ртутных диуретиков SН-групп.

Неоднократно было показано и угнетение ртутными диуретиками Nа+, К⁺-АТФазы (мембранная АТФаза) в гомогенатах почечной ткани. В опытах на срезах почек крыс ингибирование мембранной АТФазы было присуще ртутным препаратам, как обладающим, так и не обладающим диуретическим действием. Имеются данные и об угнетении АТФазной активности при введении диуретиков крысам, причем в этих условиях, в отличие от опытов in vitro, недиуретические препараты ртути не оказывали влияния на АТФазу. Правда, используемые дозы диуретиков были довольно велики. Следует также отметить, что у собак ртутные диуретики не угнетали существенно АТФазную активность микросомальной фракции, а при введении в почечную артерию не было найдено разницы в АТФазной активности обеих почек.

В связи с этим в настоящее время нет единого мнения о значении угнетения мембранной АТФазы для диуретического действия ртутных препаратов.

Влияние ртутных препаратов на реабсорбцию натрия сопровождается уменьшением энергообразования в клетках почечного эпителия. В частности, на срезах почек было показано, что угнетение Nа⁺, К+АТФазы сопровождается снижением тканевого дыхания и гликолиза. Для объяснения взаимосвязи активного транспорта натрия и процессов выработки энергии в клетке авторы предложили интересную теорию о мембранном стимулировании гликолиза. Согласно этой теории, существует связь между процессами мембранного транспорта и внутриклеточного метаболизма. В гомогенатах и на срезах коркового слоя почек кроликов и почек крыс было установлено, что мембранная фракция стимулирует гликолиз. Это происходит на уровне фосфотриоз и является результатом совместного действия двух цитоплазматических ферментов и мембранной АТФазы. Последняя убирает часть образующегося АТФ и поставляет АДФ, способствуя тем самым функции фосфоглицераткиназы и образованию 3-фосфоглицерата.

Можно думать, что таким путем активный транспорт натрия стимулирует образование энергии, а гликолиз в свою очередь обеспечивает мембрану энергией АТФ. Возможно, что поэтому динитрофенол, угнетающий окислительное фосфорилирование и снижающий уровень АТФ в тканях, некоторое время не нарушает транспорт натрия in vivo. В нашей лаборатории также не было обнаружено непосредственного действия динитрофенол а при введении его в почечную артерию на реабсорбцию натрия у собак. По-видимому, АТФ, образуемый в процессе гликолиза в течение значительного времени может обеспечивать мембранный транспорт натрия. Мембранная фракция усиливает не только гликолиз, но и дыхание в изолированных митохондриях. Это также зависит от образования АДФ, так как не наблюдается, если в среде с митохондриями имелся избыток АДФ или он был вызван с помощью динитрофенола.

Авторы теории считают, что ртутные диуретики угнетают энергообразование вторично, благодаря ингибированию мембранной АТФазы. При частичной замене натрия в срезах на литий они не влияли на дыхание и гликолиз. Не угнетается гликолиз и в изолированной цитоплазме, равно как и дыхание в изолированных митохондриях.

Наряду с данными о косвенном влиянии на метаболические процессы имеются сведения о прямом угнетении ртутными препаратами дыхательной функции митохондрий за счет воздействия на систему транспорта электронов. Эти данные подтверждаются тем, что ртутные диуретики тормозят дыхание, стимулируемое динитрофенолом, и, кроме того, несколько уменьшают образование АТФ, что ведет к снижению коэффициента Р/О. Прямое влияние ртутных диуретиков на дыхательную функцию клетки было продемонстрировано на изолированных митохондриях коркового и наружного мозгового вещества почек собак. Промеран в равной степени угнетал дыхание обеих популяций митохондрий, причем это действие, по-видимому, было связано с блокадой SН-групп ферментов, так как снималось цистеином. Сходные данные были получены В. А. Кантария и др. (1976) в отношении новурита, угнетавшего дыхание и аккумуляцию кальция изолированными митохондриями почек крыс. Правда, внутривенное введение новурита крысам не отразилось на дыхании выделенных из почек митохондрий. Напомним также об известном факте торможения ртутными препаратами такого ключевого дыхательного фермента, как сукцинатдегидрогеназа, играющего важную роль в активном транспорте натрия.

Другой стороной в отношении диуретического действия ртутных препаратов является их влияние на проницаемость мембран для пассивного тока натрия. Уже давно установлено, что органические соединения ртути в высоких концентрациях (порядка 1 мМ) повышают диффузию натрия через перитубулярные мембраны срезов почек. Это подтверждено в опытах на собаках, которым вводили изотоп натрия. В последние годы данный вопрос изучался в лаборатории А. А. Лебедева, который обратил внимание на значительную роль потоков натрия, диффундирующих из перитубулярной жидкости в просвет канальца как через клетки, так и благодаря шунтирующему току по межклеточным путям. На основании в основном модельных опытов установлено, что ртутные диуретики увеличивают проницаемость мембран и усиливают обратное поступление натрия в клетки проксимального отдела нефрона, что снижает производительность натриевого насоса (Лебедев А. А., 1967, 1971; Ивашкова И. И., 1970; Кантария В. А. и др., 1973). Следует отметить, что концентрация ртутных препаратов в упомянутых исследованиях была довольно высокой (1— 6 мМ), поэтому окончательную оценку полученных данных должно давать осторожно.

Интересным свойством ртутных диуретиков является выраженное усиление хлоруреза, когда выделение ионов хлора может преобладать над экскрецией натрия. Можно было думать, что это связано с компенсаторной реабсорбцией части натрия в дистальном отделе нейрона, причем оставшийся анион хлора соединяется с аммонием и секретируемым калием. В связи с этим выделение хлора оказывается увеличенным по сравнению с выделением натрия. Вместе с тем уже давно сделано предположение о первичном угнетении активной реабсорбции хлора ртутными диуретиками. Эта мысль была высказана вновь, когда выяснилось существование активного транспорта хлора в восходящем колене петли Генле. Вполне вероятно, что наряду с основным действием на транспорт натрия ртутные диуретики угнетают реабсорбцию хлора в этом отделе нефрона.

Наконец, следует упомянуть о данных Ю. В. Наточина и Е. И. Шахматовой (1976), согласно которым меркузал в концентрации 0,01 мМ снижает последующее влияние АДГ на осмотический транспорт воды через стенку мочевого пузыря лягушки.

Большая литература посвящена влиянию ртутных диуретиков на выделение калия. С одной стороны, отмечается калийуретическое действие, выраженное, однако, в меньшей степени, чем при введении многих других современных диуретиков. С другой стороны, в условиях повышенного введения калия в организм его секреция заметно тормозится. Таким образом, подтверждаются данные о том, что ртутные препараты действуют на калийурез в зависимости от исходного уровня калия. Причина этого заключается, возможно, в том, что при низком уровне калийуреза происходит почти полная проксимальная реабсорбция калия, для чего, должен существовать калиевый насос на апикальной мембране, который может угнетаться диуретиком. При нагрузке калием возрастает роль его дистальной секреции, скорость которой частично зависит от внутриклеточного уровня калия, обеспечиваемого натрий-калиевым насосом базальной мембраны. Этот насос может также угнетаться ртутным диуретиком, что и приводит к снижению транспорта калия из интерстиция в просвет канальца.

Коротко упомянем о локализации действия ртутных диуретиков. Экстраренальное действие их (увеличение объема внеклеточной жидкости за счет дегидратации тканей) не имеет, по-видимому, решающего значения. Также не является характерным наблюдаемое иногда повышение клубочковой фильтрации и почечного кровотока. В частности, В. В. Закусов (1943) не отметил соответствия между повышением диуреза и усилением кровотока при введении меркузада. Что касается канальцевого действия ртутных диуретиков, то первоначально предполагалось, что оно проявляется в основном в дистальных отделах, тем более что часто имеет место угнетение секреции калия. Затем с появлением новых методов исследования, центр тяжести был перенесен на проксимальный отдел. В пользу этого говорило и угнетающее действие ртутных диуретиков на секрецию. ПАГ и реабсорбцию глюкозы, а также электрофизиологические наблюдения, показавшие уменьшение величины коротко-замкнутого тока в проксимальном отделе после внутривенного введения новурита крысам (Кантария В. А._>г >Лебедев А. А., 1973). Наконец, в последнее время вновь обращают внимание на дистальный отдел, главным образом на восходящее колено петли Генле. С помощью метода микропункции выяснено, что ртутные диуретики угнетают реабсорбцию натрия именно в этой части дистального отдела, что было подтверждено и клиническими наблюдениями (Хорунжая Л. В., 1974). Таким образом, ртутные препараты оказывают влияние, по-видимому, в различных отделах нефрона.

ЛИТЕРАТУРА

Фармакология почек и ее физиологические основы Е.Б. Берхин. – М.: Медицина,1979

Физиология почек А. Вандер Санкт-Петербург, 2000