Хронический гепатит

ОГЛАВЛЕНИЕ

Хронические гепатиты (введение) .

Хронический активный гепатит

Хронический активный вирусный гепатит Хронический аутоиммунный гепатит

Хронический персистирующий гепатит .

Хронический лобулярный гепатит .

Неспецифический реактивный гепатит

Гранулематозный гепатит

Военно-врачебная экспертиза

Список литературы

ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ

В Международной классификации болезней печени (1974, 1978) дается определение хронического гепатита как полиэтиологического воспалительного заболевания печени, продолжающегося без улучшения не менее 6 мес. С морфологических позиций хронический гепатит рассматривается как диффузное воспалительно-дистрофическое поражение печени, характеризующееся некрозами, гистиолимфоплазмоцитарной инфильтрацией, преимущественно портальных полей, гиперплазией звездчатьк ретикулоэндотелиоцитов, умеренньш фиброзом в сочетании с дистрофией печеночньк клеток. Следует подчеркнуть, что при хроническом гепатите возможно выраженное в большей или меньшей степени повреждение паренхимы и стромы печени.

Европейской ассоциацией по изучению печени (De Groote J. et al., 1968) выделены две основные морфологические группы, разница между которыми в ряде случаев выражена нечетко (хронический персистирующий и хронический агрессивный гепатит).

Хронический персистирующий гепатит характеризуется расширением портальных трактов и воспалительной клеточной инфильтрацией. Дольковая архитектура сохранена, фиброз отсутствует или выражен слабо.

Хронический агрессивный гепатит. Воспалительный инфильтрат захватывает портальные тракты и распространяется в паренхиму, нарушая целостность пограничной пластинки; видны ступенчатые некрозы, образующиеся внутридольковые септы. Воспалительная реакция от умеренной до резко выраженной. Как правило, в инфильтрате много лимфоцитов и плазматических клеток. Фиброзные поражения более обширны, чем при хроническом персистирующем гепатите.

Архитектоника долек нарушена, но четко выраженной узловой регенерации паренхимы нет. Основываясь на клинико-биохимических данных и особенно морфологических методах исследований, хронический агрессивньш гепатит подразделяют на подгруппы: 1) с умеренной активностью и 2) с выраженной активностью воспалительного процесса; в дальнейшем, кроме того, была выделена и неблагоприятно протекающая некротизирующая форма.

Приведенное разделение хронического гепатита не дает представления об этиологии, клинических проявлениях различных форм, особенностях их течения.

В новой Международной классификации хронических заболеваний печени 1974 г. (Акапулько, Мексика) и 1978 г. (ВОЗ) при разделении хронического гепатита сохранен тот же основной принцип. Однако предпочтение отдано термину «хронический активный гепатит» (ХАГ) как более приемлемому с точки зрения деонтологии.

Кроме двух морфологических типов хронического гепатита (активного и персистирующего), включенных в Международную классификацию, выделяют также хронический лобулярный гепатит. Лобулярный гепатит характеризуется мелкими некрозами во второй или третьей зонах ацинусов и внутридольковой лимфоидно-клеточной инфильтрацией, которая выражена значительно больше, чем инфильтрация портальных трактов. Важно подчеркнуть именно преобладание внутридольковых поражений над

портальными и перипортальными. Термин «лобулярньш гепатит» подчеркивает преимущественную локализацию воспаления, но не дает информации об активности процесса.

Новые исследования значительно расширили представления о хронических гепатитах. Дополнительные морфологические признаки, которые должны учитываться при определении особенностей заболевания, приведены в табл.1.

Таблица 1. Морфологическая классификация хронического гепатита.

Показатель	Хронический гепатит
Активность процесса	Персистирующий портальный гепатит	Персистирующий лобулярньш гепатит	Агрессивный гепатит
Некрозы	Отсутствуют	Единичные внутридольковые	Ступенчатые мостовидные
Преимущественная локализация	Портальная	Лобулярная	Портально-перипортально-лобулярные

Исходя из современного представления о хроническом гепатите как самостоятельном заболевании, имеющем своеобразную клиническую и морфологическую характеристики, а в ряде случаев известные этиологические факторы, особенности патогенеза, разработана следующая рабочая классификация хронического гепатита с учетом различных принципов.

Этиологическая

Вирусный (В, С, D)

Лекарственный

Токсический

Алкогольный

Метаболический:

при болезни Вильсона-Коновалова, гемохроматозе,

при недостаточности а 1-антитрипсина. Идиопатический (аутоиммунный и др.) Неспецифический реактивный гепатит Вторичный билиарньш гепатит при внепеченочном холестазе. Морфологическая Агрессивный Персистирующий Лобулярньш Клиническая по активности процесса:

активный (незначительная, умеренная, выраженная, резко выраженная степень активности); неактивный

В представленной классификации неспецифический реактивный гепатит и вторичньш билиарньш гепатит не являются самостоятельными

нозологическими формами, и их включение в классификацию продиктовано частотой встречаемости в клинической практике.

Патогенез. В патогенезе вирусных поражений печени важны два фактора: вирусная репликация и иммунный ответ больного.

Непосредственное цитопатическое действие персистирующего в тканях вируса гепатита В в настоящее время подвергается сомнению. В результате активной репликации вируса гепатита В (HBV) появляются вирусные антигены или вирусиндуцированные неоантигены на клеточной поверхности инфицированного гепатоцита, которые могут предстать как антигены - мишени для эффекторных клеток. Различие иммунного ответа на антигены HBV в ткани печени определяет исход инфекции и широкий спектр вирусных поражений печени: от бессимптомного носительства, острого вирусного гепатита, ХАТ, цирроза печени до гепатоцеллюлярного рака.

При нормальной иммунной реакции происходит пролиферация иммунокомпетентных Т-лимфоцитов, которые и «узнают» HBsAg, внедрившийся в мембрану пораженного гепатоцита. При взаимодействии с антигеном лимфоциты продуцируют растворимый фактор, вызывающий деструкцию гепатоцита и содержащегося в нем вируса.

Чрезмерная иммунная реакция приводит к развитию тяжелой формы острого гепатита; при отсутствии реакции человек становится носителем вируса. При несовершенной иммунной реакции Т-лимфоциты способны разрушать инфицированные гепатоциты, но не могут предотвращать инфицирование вирусом здоровых клеток. В зависимости от выраженности некроза гепатоцитов развивается хронический персистирующий или активный гепатит.

Следовательно, иммунный ответ на вирус гепатита В является важным фактором патогенеза вирусных поражений печени.

Остается не до конца решенным вопрос относительно основного вирусного антигена, экспрессированного на мембране гепатоцита и служащего мишенью для цитотоксических эффекторных Т-лимфоцитов. «Кандидатом» на эту роль может быть любой из известных антигенов гепатита В. Длительное время в качестве главной мишени для сенсибилизированных Т-лимфоцитов, обусловливающих иммунный цитолиз вируссодержащих гепатоцитов, рассматривался HBsAg. Об этом свидетельствовала выявленная многими авторами сенсибилизация к HBsAg при хронических диффузных заболеваниях печени вирусной этиологии. Важно также блокирование цитотоксического эффекта лимфоцитов антителами к HBsAg.

Отмечена связь между активной репликацией вируса и мембранньм распределением HBsAg. При агрессивных формах поражения печени выявлена экспрессия HBsAg, в то время как HBeAg и HBcAg имеют цитоплазматическое или ядерное распределение. Однако ряд исследователей не подтвердили сенсибилизирующего эффекта HBsAg на Т-лимфоциты больных с хроническими заболеваниями печени вирусной этиологии. В настоящее время основной мишенью иммунной агрессии при хроническом вирусном гепатите признан HBcAg, к которому направлена цитотоксичность Т-лимфоцитов, а также антителозависимая К-клеточная цитотоксичность. Иммунный цитолиз гепатоцитов при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии связан не только с наличием в них вирусных антигенов, но и с модификацией их под влиянием печеночных аутоантигенов.

Ведущая роль в патогенезе вирусных поражений печени отводится реакциям клеточного иммунитета. За иммунологическое повреждение ответственны лимфоциты, вызывающие прежде всего иммунный цитолиз гепатоцитов, проявляющийся в виде реакции гиперчувствительности замедленного типа (РГЧЗТ).

Гистологические изменения печени при ХАТ и первичном билиарном циррозе сходны с наблюдаемыми при отторжении печеночного трансплантата:

при отторжении печеночного трансплантата иммунный ответ «адресован» в первую очередь антигенам поверхности гепатоцита.

Углубленное изучение функциональных характеристик Т-лимфоцитов позволило выявить ряд субпопуляций, в тот или иной момент участвующих в реализации иммунного ответа: 1) эффекторные клетки-киллеры, непосредственно разрушающие измененную клетку; 2) Т-супрессоры, относящиеся к тормозящим регуляторным клеткам, которым отводится главная роль в регуляции иммунного ответа. Среди специфических рецепторов Т-супрессоров следует отметить рецептор к Fc-фрагменту Ig G и антиген, реагирующий с моноклональньши антителами типа ОКТ8+; 3) Т-хелперы -регуляторные вспомогательные клетки, включающие В-лимфоциты в процесс выработки антител. Среди специфических маркеров следует отметить рецептор к Ре-фрагменту Ig M, а также антиген, выявляемый моноклональньши антителами серии ОКТ4+.

При развитии иммунопатологического процесса иммунные лимфоциты могут повреждать ткани, антигенами которых они сенсибилизированы. У больных хроническим активным гепатитом отмечается специфическая гиперчувствительность замедленного типа (ГЧЗТ) к HBeAg. Именно против этого антигена, по мнению большинства исследователей, направлена лимфотоксическая активность Т-киллеров, проявляющаяся в содружестве с макрофагами специфическим иммунным цитолизом гепатоцитов. Т-клеточная цитотоксичность выявляется значительно чаще у HBsAg-положительных больных, сыворотка которых содержала также HBeAg, что указывает на связь между репликацией вируса и повреждением гепатоцитов, опосредованным Т-клетками.

В. В. Серов и соавт. (1981) изучили взаимоотношения эффекторных клеток с гепатоцитами, проследили путь миграции лимфоцита в печеночной дольке и динамику клеточного иммунного цитолиза гепатоцита. Вначале лимфоциты находятся в просвете синусоидов и отделены от гепатоцита звездчатыми ретикулоэндотелиоцитами. На конечном этапе лимфоцит внедряется в цитоплазму гепатоцита (Eddeleston A.L.W. et al., 1985). О киллерном эффекте лимфоцита свидетельствует просветление его цитоплазмы, являющееся проявлением эмпериополеза. Иногда в контакт с гепатоцитами вступают не только лимфоциты, но и плазматические клетки. Установлена корреляция между составом воспалительного инфильтрата, его взаимоотношениями с печеночными клетками, степенью тяжести ХАТ.

При ХАГ с высокой степенью активности основным элементом клеточного инфильтрата становится лимфоцит, осуществляющий иммунный цитолиз гепатоцитов. С помощью медиаторных систем (лимфокинзависимых механизмов) происходит взаимодействие макрофагов и лимфоцитов. Чем ниже супрессорная активность Т-лимфоцитов в отношении торможения миграции макрофагов, тем сильнее выражен их киллерный эффект. По-видимому,

наибольшее снижение супрессорной активности наблюдается у больных ХАГ с мостовидньши некрозами. Макрофагальная клеточная реакция, выраженная в этих случаях, направлена на усиленную резорбцию некротизированных гепатоцитов (Bianchi L., 1986, 1996). При менее выраженном некрозе в инфильтрате преобладают лимфоциты. Определение субпопуляций иммунокомпетентных клеток с использованием моноклональных антител значительно облегчает идентификацию клеток в ткани печени: ОКТЗ+-моноклональные антитела против антигенраспознающих лимфоцитов, ОКТ4+-антитела к антигенам клеток индукторов/хелперов, ОКТ8+-антитела к поверхностным антигенам супрессорных и цитотоксических Т-клеток. Вокруг HBsAg-позитивных гепатоцитов преобладают лимфоциты с фенотипом ОКТ8+. Сложилось мнение, что клетки с фенотипом ОКТ8+ вызывают развитие фокальных некрозов вирусинфицированных гепатоцитов и играют роль в первой фазе вирусной инфекции, а В-лимфоциты и клетки с фенотипом ОКТ4+ имеют значение во второй фазе, обусловливая развитие ступенчатых некрозов на аутоиммунной основе. При хроническом персистирующем гепатите в ткани печени преобладают Тх.

В то время как участие Т-лимфоцитов в патогенезе вирусных поражений печени общепризнанно, роль других иммунокомпетентных клеток продолжает обсуждаться. К-клетки и NK-клетки не относятся ни к Т-, ни к В-клеткам. Ряд исследователей сообщают об увеличении активности К-клеток при хронических активных заболеваниях печени вирусной этиологии, увеличении их количества в ткани печени, другие отмечают снижение К-клеток в сыворотке крови и приходят к выводу о снижении антителозависимого клеточного иммунитета, третьи полагают, что функция К-клеток при HBsAg-позитивном хроническом активном гепатите не изменена. НК-клетки (натуральные киллеры) представляют группу эффекторных лимфоцитов периферической крови, которые без предварительной антигенной сенсибилизации оказывают цитотоксическое действие на различные клетки-мишени.

Большинство авторов отмечают снижение их активности при вирусных заболеваниях печени, однако имеется мнение, что они не играют существенной роли в патогенезе вирусных поражений печени.

Концепция аутоиммунного повреждения печени основьшается на ряде клинических, серологических, иммуноморфологических данных, а также на результатах экспериментов. Первыми аутоантителами, обнаруженными при заболеваниях печени, были антиядерные антитела. Они выявляются в 50-70% случаев активного хронического (аутоиммунного) гепатита и в 40-45% случаев первичного билиарного цирроза. Антиядерные антитела - один из основных показателей, позволяющих отличить хронический аутоиммунный гепатит от затянувшегося вирусного.

Антитела к гладкой мускулатуре, описанные в 1965 г. G.D. Johnson и соавт., наиболее характерны для аутоиммунного гепатита. Они обнаруживаются в 60-80% случаев аутоиммунного (люпоидного) гепатита, в 50% случаев первичного билиарного цирроза и не обнаруживаются при системной красной волчанке (СКВ) и внепеченочных поражениях желчных путей.

Кроме того, антитела к гладкой мускулатуре обнаруживаются при остром вирусном гепатите и исчезают при выздоровлении. Имеются сообщения об обнаружении антител к гладкой мускулатуре при инфекционном мононуклеозе и злокачественных новообразованиях.

В последние годы выяснен патогенез возникновения антител к гладкой мускулатуре: антитела к актину, появляющиеся в ответ на повреждение гепатоцитов, они относятся к Ig G или Ig M при наличии холестаза.

Антимитохондриальные антитела в 90% случаев выявляют у больных первичнь™ билиарньш циррозом и у небольшого числа лиц с ХАГ. Антимитохондриальные антитела вырабатываются к антигену внутренней мембраны митохондрий. Антиген по структуре представляет собой липопротеин, участвующий в транспортных функциях мембраны. Это предположение опровергает данные, указывающие на то, что антимитохондриальные антитела реагируют преимущественно с внешней оболочкой митохондрий. Таким образом, природа этих антител пока до конца не ясна.

Определение антимитохондриальных антител имеет большое клиническое значение для дифференцирования первичного и вторичного билиарного цирроза.

Появление названных антител относится к неорганоспецифическим аутоиммунным реакциям, в клинической практике их исследование имеет большое диагностическое значение. Органоспецифические аутоантитела не принимают участия в развитии патологического процесса, а являются лишь свидетелями иммунопатологических реакций.

Исключительно важное значение в развитии патологического процесса имеют антитела к печеночно-специфическому липопротеиду (анти-LSP) и антигенам мембраны печени (анти-LMAg). Впервые печеночно-специфический липопротеид (LSP) был выделен К.Н. Meyer zum Beschenfelde и Р.А. Miescher в 1971 г. Сенсибилизация лимфоцитов к этому антигену приводила в эксперименте к развитию ХАГ, что и послужило доказательством органоспецифичности печеночно-специфического липопротеида и его роли в развитии хронических заболеваний печени. При дальнейшем изучении было показано, что LSP представляет гетерогенный материал из мембран гепатоцита, содержащий 7-8 антигенных детерминант, некоторые из них печеночно-специфичны, в то время как другие неспецифичны. При изучении тонких взаимоотношений между лимфоцитами и гепатоцитами в местах молевидного некроза у больных хроническим аутоиммунным гепатитом была установлена преимущественно не Т-клеточная цитотоксичность. Именно антитела к LSP вызывают аутоиммунную реакцию с развитием антителозависимого клеточного цитолиза гепатоцитов. Антитела к LSP провоцируют рецидив заболевания при отмене глюкокортикостероидов у больных аутоиммунным гепатитом.

Большое число работ посвящено определению частоты сенсибилизации к LSP при всех формах заболеваний печени. Сенсибилизация к LSP является отличительным признаком аутоиммунного активного гепатита и лишь в 5% случаев выявляется среди больных HBs-позитивным хроническим активным гепатитом. Однако в большинстве случаев при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии отмечена высокая частота сенсибилизации к LSP (48-97%). Сенсибилизация к LSP и гепатоспецифические аутоантитела обнаружены также при хроническом алкогольном гепатите, лекарственных гепатитах и первичном билиарном циррозе.

Пусковым механизмом развития большого числа аутоиммунных заболеваний является снижение функции Т-супрессоров. Дефицит супрессорной активности рассматривается как причина, способствующая участию

аутоиммунных реакций в патогенезе. При изучении антигенспецифической активности супрессорных клеток по отношению к LSP был выявлен LSP-специфический дефект Т-супрессоров у больных аутоиммунным гепатитом. Этот дефект хорошо контролируется глюкокортикостероидами. Важно подчеркнуть, что специфический дефект Т-супрессоров не выявляется при хроническом активном вирусном гепатите.

Система иммунорегуляции не является изолированной системой в организме, в числе механизмов, регулирующих ее функцию, важную роль играют генетические факторы.

На несомненную генетическую предрасположенность к аутоиммунитету указывают экспериментальные данные. Путем скрещивания были получены инбредные линии мышей, у которых часто развиваются разнообразные аутоиммунные феномены. В этом отношении наиболее показательны исследования на новозеландских мышах со спонтанным развитием заболевания, напоминающего СКВ. Существует связь между генетическим контролем иммунного ответа и системой гистосовместимости (HLA). Оказалось, что при ХАГ частота антигенов HLA1 и HLA3 составляет 60 и 68% и значительно превосходит таковую при других неиммунных заболеваниях печени. Разница была особенно очевидна при сравнении контрольной группы с группой женщин, страдающих аутоиммунным гепатитом. По мнению I.R. Mackay и P.J. Morris (1973), увеличение чистоты HLA 1,8 приводит к изменению соотношения между пролиферативным и толерантным ответом при стимуляции антигенреактивных клеток. При преобладании пролиферативного процесса отмечается более сильный иммунный ответ на специфические антигены. Кроме того, увеличение числа антигенреактивных клеток предрасполагает к формированию запретньк клонов по отношению к своим антигенам.

В более поздних исследованиях были получены доказательства того, что дефект Т-супрессоров по отношению к печеночному специфическому липопротеину у больных . аутоиммунным гепатитом также генетически обусловлен, так как цитотоксичность лимфоцитов против клеток, покрытых LSP, выше у больных с антигенами гистосовместимости HLA B8 и HLA DR3. Важно отметить, что имеется связь между HLA B8, HLA DR3 и другими аутоиммунными заболеваниями: СКВ, миастенией, язвенным колитом.

При HBsAg-положительном хроническом гепатите не выявлены ассоциация между антигенами гистосовместимости и HBs-антигенемией, а также генетические факторы, которые могут вызвать дефект клиренса вируса гепатита В.

При вирусных поражениях сенсибилизированные к вирусным антигенам, но функционально неполноценные Т-клетки воспринимают измененные вирусом гепатоциты с соответствующими специфическими антигенными LSP-детерминантами как чужеродные. При этом наряду с иммунным Т-клеточным цитолизом, играющим основную роль в патогенезе хронического вирусного гепатита, дальнейшее прогрессирование процесса определяется аутоиммунизацией. Различные этиологические факторы, в том числе алкоголь, лекарства, могут вызвать аутоиммунные реакции, направленные против компонентов мембран гепатоцитов.

У больных хроническим аутоиммунным гепатитом начальное поражение печени, пока неизвестной этиологии, включает аутоиммунный механизм как основной вследствие генетически обусловленного дефекта Т-супрессоров на

собственные LSP-мембранные антигены гепатоцитов. В результате Т-клеточной стимуляции происходит активация В-клеток, вызывающая продукцию антител к мембранному антигену. Эти антитела, связываясь с поверхностью гепатоцитов, создают условия для развития антителозависимого клеточного цитолиза, опосредуемого К-лимфоцитами.

Таким образом, в настоящее время накоплен обширный фактический материал в изучении клеточного и гуморального звеньев иммунитета при хронических заболеваниях печени, этиологически связанных с HBV. Вместе с тем эти исследования имеют одностороннюю направленность - изучают особенности иммунного ответа макроорганизма как первичного и основного фактора в механизме цитолиза гепатоцитов без учета биологического цикла развития HBV. Многочисленные попытки объяснить механизм гетерогенности клинических вариантов хронического носительства вируса гепатита В особенностями генетически детерминированного ответа организма на антигены HBV и печеночные аутоантитела только приблизили к пониманию проблемы, но не разрешили проблему патогенеза хронических заболеваний печени вирусной этиологии, о чем свидетельствует противоречивость публикаций, посвященных данной проблеме.

Выделены две качественно различные биологические фазы развития HBV: ранняя репликативная, при которой вирусная ДНК-полимераза реплицирует ДНК HBV, а все вирусные субкомпоненты кодируются в большом количестве, и интегративная, при которой фрагмент HBV, несущий ген HBsAg, интегрирует в ДНК гепатоцита с последующим образованием преимущественно HBsAg. Вследствие этого логично предположить, что именно биологический цикл развития HBV определяет характер и силу иммунного ответа макроорганизма и не только ответствен за формирование клинических вариантов хронической HBV-инфекции, но и определяет тактику лечения хронических заболеваний печени вирусной этиологии.

Активация соединительной ткани в печени. При хроническом гепатите патологический процесс развивается главньм образом в соединительной ткани. Исходя из этого, Н. Popper и соавт. (1965), Н. Popper, F. Schafiher (1982) выдвинули как основную причину хронического гепатита активацию соединительной (мезенхимальной) ткани в печени. Согласно этой теории, хронический процесс развивается вследствие нарушения взаимодействия между соединительнотканными и эпителиальными элементами в печени. Причины активации соединительной ткани полностью не выяснены, но доказано, что она обусловлена гибелью паренхимы.

Радионуклидное измерение скорости синтеза ДНК показало, что обменные процессы в клетках новообразованной соединительной ткани в 10 раз превышают скорость обмена гепатоцитов. Активированная мезенхима оказывает вторичное повреждающее воздействие на интактные гепатоциты, приводящее к ступенчатым некрозам. Описанные изменения лежат в основе самопрогрессирования хронического гепатита. Таким образом, сторонники этой теории считают причиной такого прогрессирования не аутоиммунный процесс, а неспецифическую реакцию соединительной ткани. Итак: экспериментальные и клинические данные о роли аллергии замедленного типа сближают иммунные и соединительнотканные факторы патогенеза хронического гепатита.

ХРОНИЧЕСКИЙ АКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ

Хронический активный гепатит - длительное воспалительное заболевание печени с большой наклонностью переходить в цирроз. Гистологическая особенность - выявление в портальных трактах лимфоцитарной и плазмоклеточной инфильтрации, которая распространяется на перипортальную зону в виде ступенчатых некрозов. Другие феномены -мостовидные, мультилобулярные некрозы, коллагенобразование и фиброз с активным образованием септ (Н. Popper и соавт., 1965).

Под влиянием лечения или спонтанно заболевание может стабилизироваться, но возможно излечение с исходом в фиброз. В качестве этиологических факторов могут выступать вирусы гепатита В, реже С, дельта-вирус, лекарства, алкоголь, метаболические нарушения при болезни Вильсона-Коновалова, al-антитрипсиновая недостаточность. К идиопатическому хроническому активному гепатиту относят аутоиммунный и криптогенный варианты.

Рассмотрим раздельно два варианта хронического активного гепатита -хронический активный вирусный гепатит (хронический активный гепатит с преимущественно печеночными проявлениями) и хронический аутоиммунный гепатит (хронический активный гепатит с выраженными внепеченочными проявлениями).

Хронический активный вирусный гепатит

Хронический активный гепатит (ХАГ) - это хроническое заболевание печени, обусловленное воздействием трех типов гепатотропных вирусов и вызывающих хронический гепатит типа В, хронический гепатит типа А (дельта) и хронический гепатит типа С. В большинстве случаев при морфологическом исследовании печени обнаруживается зернистая и вакуольная дистрофия гепатоцитов с формированием ацидофильных телец, реже - хроническая гидропическая дистрофия и мелкие очаговые некрозы. Дистрофические изменения клеток сходны с острым вирусным гепатитом. Довольно часто наблюдаются разнообразные патологические изменения ядер и гепатоцитов.

Для этой формы гепатита характерны регенераторные процессы. Встречаются крупные гепатоциты с большими ядрами и ядрышками, диффузно разбросанные по всей паренхиме или образующие островки - регенераты. Цитоплазма клеток этих островков усиленно базофильна (ярко пиронинофильна при окраске по Браше). В отдельных пунктатах обнаруживают многочисленные двуядерные печеночные клетки и утолщенные печеночные балки. Патогенетическое значение регенерации двояко. С одной стороны, она обеспечивает сохранение функции печени в условиях выраженной дистрофии и некрозов гепатоцитов. С другой стороны, узлы регенератов создают давление на окружающую ткань, сосуды, вызывая постсинусоидальную гипертензию.

Изменения в портальных трактах и перипортальной зоне обычно наиболее выражены. Портальные тракты заметно утолщены, склерозированы, с тяжами фибробластов и фиброцитов, а также умеренным разрастанием мелких желчных протоков. От некоторых трактов внутрь долек проникают тонкие фиброзные прослойки с мелкими кровеносными сосудами и тяжами

фибробластов. Во всех портальных полях обнаружены обширные лимфомакрофагальные инфильтраты с примесью лейкоцитов, при этом в большинстве пунктатов инфильтрация резко выраженная, диффузная. В составе инфильтратов можно обнаружить также небольшое количество плазматических клеток.

Ядра большинства звездчатых ретикулоэндотелиоцитов сохраняют присущую им удлиненную форму, их цитоплазма малозаметна. Однако в некоторых наблюдениях клетки, выстилающие синусоиды, напоминают по форме ядер лимфоидные элементы и моноциты. У большинства больных в отдельных участках звездчатые ретикулоэндотелиоциты образуют небольшие скопления - пролифераты.

Воспалительная инфильтрация обычно распространяется за пределы портальных полей, внутрь долек. У большинства больных с ХАГ она резко выражена, при этом целостность пограничной пластинки нарушена.

Периферические ступенчатые некрозы паренхимы характеризуются замыканием гепатоцитов лимфоцитами, плазматическими клетками и макрофагами, внедряющимися от портальных трактов в окружающую паренхиму. Инфильтрат разрушает пограничную пластинку, отсюда возникло название «ступенчатьш некроз» (Mori W. et al., 1986). В отдельных участках между балками появляются толстые фуксинофильные коллагеновые волокна и очажки склероза.

В очагах ступенчатых некрозов можно обнаружить лимфоциты с признаками агрессии, внедряющиеся внутрь печеночных клеток. Полагают, что ступенчатые некрозы - последствие цитопатического эффекта Т-лимфоцитов и лимфотоксической активности Т-киллеров, а также антителозависимого цитолиза, осуществляемого К-лимфоцитами. При незначительной степени активности перипортальные ступенчатые некрозы ограничиваются сегментами перипортальной зоны, поражается лишь часть портальных трактов. Умеренная степень активности характеризуется теми же изменениями, но повреждения охватывают почти все портальные тракты, воспалительные инфильтраты и ступенчатые некрозы проникают до середины дольки.

Наряду с описанной типичной картиной существуют более тяжелые гистологические подтипы ХАГ с мостовидными и мультилобулярными некрозами (В.В. Серов, B.C. Пауков, 1995). Появление мостовидных некрозов характерно для выраженной активности процесса.

При ХАГ с мостовидными некрозами (подострый гепатит, подострый некроз печени) обнаруживаются зоны некроза паренхимы, коллапс стромы и воспалительная реакция. Следует подчеркнуть, что сами некротизированные гепатоциты могут быть не видны, а мосты между портальными трактами и центральными венами составляют обширные лимфоидно-клеточные инфильтраты и коллагеновые волокна, рассекающие дольки (Логинов А.С, АруинЛ.И.,1985).

ХАГ с мультилобулярными некрозами является самой тяжелой формой (резко выраженная степень активности) и характеризуется массивными некрозами паренхимы, распространяющимися за границы долек, тотальной деструкцией нескольких смежных долек, иногда с сильной воспалительной реакцией или коллапсом. В биоптатах видны, как правило, и ступенчатые некрозы.

Структурная перестройка печеночной ткани, наблюдающаяся у некоторых больных, дает основание говорить о переходе хронического гепатита в цирроз печени. У 25% наблюдаемых (Подымова С.Д., 1993) больных с хроническим активным вирусным гепатитом в пунктатах была заметно нарушена дольковая архитектоника, некоторые портальные тракты удлинены и соединены между собой тонкими фиброзными перемьгаками. Тонкие соединительные прослойки, нередко отходящие от портальных трактов, разделяют часть долек на небольшие фрагменты.

При хроническом вирусном гепатите С гистологические изменения выражены меньше, чем при гепатите В. Они характеризуются преимущественно гидропической дистрофией и очаговой микровезикулярной жировой дистрофией гепатоцитов. Отличительной особенностью является наличие ацидофильных некрозов единичных гепатоцитов в центральных участках дольки. При активных формах отмечаются расширенная воспалительная инфильтрация и фиброз портальных трактов с частичной деструкцией пограничной пластинки и «ступенчатыми» некрозами перипортальной печеночной паренхимы. В повторных пунктатах печени больных с хроническим гепатитом С изменения могут варьировать между гистологическими данными хронического активного и хронического персистирующего гепатита (так называемый флюктуирующий тип хроническом гепатита С).

Морфологические маркеры вируса гепатита В. Вирусную этиологию ХАГ можно установить не только путем электронно-микроскопического или иммуноморфологического выявления частиц Дэйна, HBsAg и HBcAg, но и при помощи общедоступных методов. Заподозрить вирусное поражение печени можно по наличию матово-стекловидных гепатоцитов при исследовании препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином или по методу Ван-Гизона. Это крупные гепатоциты с бледноокрашенной эозином цитоплазмой. Матово-стекловидные гепатоциты встречаются не только при наличии HBsAg, но и при медикаментозных, алкогольных поражениях. Однако при наличии HBsAg матово-стекловидные гепатоциты окрашиваются орсеином и альдегид-фуксином. Клетки печени, содержащие HBsAg, окрашиваются в парафиновых срезах альдегид-фуксином и орсеином (реакция Шиката). Специфичность окраски орсеином была подтверждена параллельными исследованиями HBsAg в ткани печени методами иммунофлюоресценции и электронной микроскопии.

Клиническая картина. У ряда больных ХАГ вирусной этиологии прослеживается непосредственная связь с острым вирусным гепатитом, но в большинстве случаев острую фазу гепатита и появление клинических симптомов хронического гепатита разделяют 3-5 лет и более. Заболевание начинается исподволь, проявляется повторными эпизодами нерезкой желтухи, увеличением печени и рядом неспецифических симптомов.

Чрезвычайно характерен астеновегетативный синдром: слабость, выраженная утомляемость, иногда настолько сильная, что больные вынуждены проводить в постели от 5 до 7 ч в дневное время. Часто бывают жалобы на плохую работоспособность, нервозность, угнетенное состояние духа (ипохондрия). Характерно резкое похудание (на 5-10 кг).

Боли в области печени - довольно частый симптом заболевания, они могут быть постоянными, ноющими, иногда - весьма интенсивньши. Резко усиливаются после физической нагрузки. Боли, по-видимому, связаны с выраженной воспалительной инфильтрацией в соединительной ткани (богатой

нервами), в портальной, перипортальной зонах, особенно в капсуле печени. У некоторых больных нет болевого синдрома, но отмечается чувство тяжести, переполнения в области правого подреберья, не зависящее от приема пищи;

многие больные жалуются на неприятный вкус пищевых продуктов.

Диспепсический синдром редко достигает значительной выраженности, постоянная, мучительная тошнота, усиливающаяся при приеме пищи и лекарств, сопровождает обострение заболевания у большинства больных. Диспепсический синдром у больных ХАГ можно связать с нарушением дезинтоксикационной функции печени и сочетанным повреждением поджелудочной железы.

Синдром «малой» печеночной недостаточности, проявляющийся сонливостью, выраженной кровоточивостью, желтухой и асцитом, наблюдается у больных с тяжелыми некротизирующими формами ХАГ.

Синдром холестаза может наблюдаться наряду с астеновегетативными расстройствами или диспепсическим синдромом. Он выражается преходящим кожным зудом, повышением содержания билирубина, холестерина, активности ЩФ, ГГТП в сыворотке крови.

В период обострения бывают такие внепеченочные проявления заболевания, как боли в суставах и мышцах с повышением температуры до субфебрильных цифр, при этом припухлости и деформаций суставов нет. Больные отмечают аменорею, снижение либидо, гинекомастию.

Внепеченочные знаки (сосудистые «звездочки», гиперемия ладоней -«печеночные ладони») часто выявляются при этой форме гепатита. Их появление совпадает с биохимическими и морфологическими признаками активности процесса и не является, как часто считают, указанием на цирроз печени. Если клиническое улучшение сопровождается заметным уменьшением или исчезновением сосудистых «звездочек», то гиперемия ладоней остается долго, часто до «биохимической ремиссии».

Гепатомегалия выявляется у большинства больных ХАГ. В период выраженного обострения печень выступает на 3 - 7 см из-под реберной дуги, умеренно плотная, край заострен, пальпация болезненна. Ремиссия сопровождается заметным уменьшением печени: у многих больных она выступает на 2 - 3 см или пальпируется у края реберной дуги. Умеренное увеличение селезенки встречается часто, значительное - редко. Наступление ремиссии сопровождается уменьшением селезенки. Активность ретикулоэндотелиальной ткани селезенки у больных ХАГ может быть повышена, поэтому при исследовании с технецием накопление коллоида в селезенке чаще повышено, но в меньшей степени, чем при циррозе печени.

«Бессимптомный» ХАГ у 25% больных протекает латентно с жалобами на непереносимость жирной и жареной пищи, алкоголя. При обследовании выявляется гепатомегалия, нормальный или нерезко повышенный уровень билирубина, повышение активности аминотрансфераз в 3 - 5 раз. При гистологическом исследовании обнаруживается картина, характерная для ХАГ умеренной или незначительной степени активности. Цирроз печени формируется латентно, хотя развивается реже, чем при других вариантах течения.

Функциональное состояние печени. Обострение ХАГ вирусной этиологии характеризуется гипергаммаглобулинемией, гипоальбуминемией, повышением показателей тимоловой пробы и активности аминотрансфераз.

Активность АлАТ сыворотки крови обычно больше, чем АсАТ. В большинстве случаев повышается содержание общего белка и билирубина сыворотки крови. В ремиссии хронического активного гепатита показатели гамма-глобулинов, функциональных проб и активности ферментов редко нормализуются полностью, у большинства пациентов они только улучшаются.

Серологические показатели. Диагностическое значение имеет выявление маркеров гепатита В в сыворотке крови. Маркеры вируса гепатита В в сыворотке крови больных хроническим активным гепатитом вирусной этиологии: HBsAg положителен в большинстве случаев; анти-HBs отрицательны; анти-НВс положительны обычно в высоких титрах, у части положителен anti-HBcIgM; HBeAg положителен или отрицателен; ДНК-полимераза положительна или отрицательна; анти-НВе отрицательны или положительны.

Наличие в сыворотке крови HBeAg и/или анти-НВс класса Ig M, а также ДНК-полимеразы свидетельствует о репликации вируса гепатита В, выявление анти-НВе может указывать на благоприятный прогноз заболевания.

Наличие HBsAg в различных сочетаниях с анти-НВс класса Ig M и анти-НВе характеризует фазу интеграции вируса гепатита В в геном гепатоцита.

Особенности течения. ХАГ вирусной этиологии может иметь непрерывно рецидивирующее течение или протекать с чередованием обострении и отчетливых клинических, а иногда и биохимических ремиссий.

Непрерывно рецидивирующее течение вирусного ХАГ может наблюдаться в течение нескольких лет с очень короткими светлыми промежутками продолжительностью до месяца.

При ХАГ с чередованием обострении и ремиссий обострения обычно часты и длительны. Клиническая ремиссия наступает через 3-6 мес, а улучшение биохимических показателей - спустя 6-12 мес. В отдельных случаях функциональные пробы полностью нормализуются во время ремиссии, правда, на короткий срок - обычно до 2 - 3 мес. У некоторых пациентов в течение одного года бывает несколько обострении.

Прогноз ХАГ зависит от стадии болезни к моменту установления диагноза и гистологических признаков активности процесса, прежде всего типа некрозов. Ch. Hazzi (1986) определяет благоприятный прогноз ХАГ прежде всего отсутствием признаков цирроза к моменту наблюдения, при этом 5-летняя выживаемость отмечается у 80% больных. При наличии признаков цирроза 5-летняя выживаемость определяется только в 50%.

Возможность полного выздоровления мала. Стабилизация ХАГ диагностируется по стойкой клинической ремиссии и улучшению биохимических показателей не менее чем на протяжении 1,5-2 лет, т.е. при слабой или умеренной активности процесса. Важно подчеркнуть возможность спонтанных ремиссий у 10 - 25% больных.

По данным литературы, 30 - 50% всех ХАГ переходят в цирроз.

У некоторых больных при стабилизации процесса со слабой активностью заболевание приобретает морфологические черты хронического персистирующего гепатита.

Многолетнее диспансерное наблюдение показывает, что определение вариантов этой формы гепатита (хронический активный гепатит с обострениями, сменяющимися отчетливыми ремиссиями, или непрерывнорецидивирующий) помогает в выборе лечебной тактики, но не

определяет исход заболевания. Прогноз в значительной степени зависит от того, насколько рано начато лечение. Диспансеризация больных на ранней стадии значительно улучшает прогноз.

Результаты диспансерного наблюдения, свидетельствующие о стабилизации и продолжающейся активности процесса без признаков цирроза, опровергают мнение о фатальной неизбежности перехода этой формы гепатита в цирроз печени.

Хронический активный вирусный гепатит С так же, как и его острая форма, протекает значительно мягче и имеет более благоприятный прогноз, чем гепатит В. Клиническая симптоматика неспецифична, аутоиммунные проявления не отмечаются. По-видимому, значительная толерантность иммунной системы больного к возбудителю обусловливает медленное, стертое течение заболевания, незначительные биохимические сдвиги при этой форме хронического гепатита. Характерна наклонность к продолжительным ремиссиям с полной нормализацией данных биохимических исследований, что приводит к ошибочному заключению о выздоровлении. После длительной ремиссии наблюдаются спонтанные повышения активности аминотрансфераз, указывающие на начавшееся обострение. По данным Ch. Hazzi (1986), переход гепатита в цирроз наблюдается у 20 - 30% больных, в большинстве случаев имеется тенденция к переходу в хронический персистирующий гепатит.

Хронический аутоиммунный гепатит

Этот вариант ХАГ сопровождается значительными иммунными нарушениями. Клинические варианты сходного патологического процесса описывались под различными названиями: активный ювенильный цирроз, липоидный гепатит, подострый гепатит, аутоиммунный гепатит, плазмоклеточный гепатит, заболевание печени у молодых женщин с гипергаммаглобулинемией, прогрессирующий гипергаммаглобулинемический гепатит. Каждое из этих названий догматизирует какой-либо один признак заболевания. Термин «аутоиммунный гепатит», подчеркивающий своеобразие патогенеза и клинических проявлений заболевания и наиболее распространенный, избран для обозначения этого варианта ХАГ, протекающего с наиболее яркими внепеченочными проявлениями и часто - с резко выраженной активностью процесса.

Морфологическая характеристика. Это лимфомакрофагальные элементы, плазматические клетки, в меньшем количестве сегментоядерные лейкоциты.

Отличительной чертой этой формы гепатита служит выявление большого количества плазматических клеток на ранней стадии заболевания. В наших наблюдениях переход в цирроз не свидетельствовал о неактивной стадии болезни. Формирование цирроза выявлено у больных с незатухающей активностью процесса и злокачественньм течением на протяжении первого и второго года болезни.

Клиническая картина. Частота хроническом аутоиммунною гепатита неизвестна, хотя большинство заболеваний описано в Западной Европе и США, а в нашей стране - в Европейской части, но имеются сообщения о случаях выявления HBsAg-негативного хронического активного гепатита с аутоиммунными проявлениями в Индии. Среди заболевших этой формой

гепатита большинство составляли девушки и молодые женщины в возрасте 10 -30 лет, реже женщины в периоде менопаузы.

Соотношение женщин и мужчин при аутоиммунном гепатите 3:1, в то время как хронический вирусный гепатит чаще наблюдается у мужчин. В наблюдении По дымовой С.Д. находились 23 женщин с хроническим аутоиммунным гепатитом в возрасте 11 - 52 лет и двое мужчин в возрасте 14 и 42 лет, при этом 10 больных к началу заболевания были моложе 20 лет.

Начало аутоиммунного гепатита. У части больных начальные симптомы неотличимы от таковых при остром вирусном гепатите. Периоды слабости, анорексии, выявления темной мочи предшествовали интенсивной желтухе с повышением содержания билирубина до 100-300 мкмоль/л (6 - 17%) и активности аминотрансфераз более 200 ед., что становилось причиной госпитализации с диагнозом «острый вирусный гепатит». Только у одной больной уровень билирубина не превышал 20,5 мкмоль/л (1,2 мг%) и начало заболевания расценивалось как безжелтушная форма острого вирусного гепатита. Однако в противоположность острому гепатиту болезнь прогрессировала, и в течение ближайших 1-6 мес начинали появляться симптомы ХАТ.

Другой вариант начала аутоиммунного гепатита характеризуется внепеченочньми проявлениями, лихорадкой. Причем заболевание в течение 1 -5 лет ошибочно расценивается как СКВ, ревматизм, ревматоидный полиартрит, миокардит и др. Так, у одном из наблюдавшихся больных, 14-летнего С., заболевание началось с интенсивных болей в коленных суставах, пяточных костях, а через 2 мес появились геморрагические высыпания на голенях. Только через полгода были обнаружены иктеричность склер, увеличение печени и селезенки. В другом наблюдении в течение 3 лет у больной выявлялись субфебрилитет, тахикардия, увеличение СОЭ до 50 мм/ч, послужившие поводом для ошибочного диагноза тиреотоксикоза и специфической терапии.

Клиническая картина, на поздних стадиях аутоиммунного гепатита многообразна: медленно прогрессирующая желтуха, лихорадка, артралгии, миалгии, боли в животе, кожный зуд и геморрагические высыпания, гепатомегалия. Отдельные проявления этого симптомокомплекса достигают различной интенсивности.

Лихорадка часто сочеталась с артралгиями и бьыа у всех наблюдаемых нами больных, причем у большинства из них температура достигала фебрильных цифр. У некоторых больных повышение температуры от 37,5 до 39 С, сочетавшееся с увеличением СОЭ до 40 - 60 мм/ч, преобладало в клинической картине, и заболевание печени вначале не диагностировалось. Галопирующее течение заболевания с лихорадкой и резко выраженной диспротеинемией вынуждало проводить дифференциальную диагностику с ретикулезом и раком печени.

Артралгии - одно из самых частых и постоянных внепеченочных проявлений заболевания у больных хроническим аутоиммунным гепатитом. Вовлекаются преимущественно крупные суставы верхних и нижних конечностей, в отдельных случаях - суставы позвоночника. З.Г. Апросина описала полиартрит у больных хроническим активным гепатитом. Конфигурация суставов изменялась главным образом в результате периартикулярного воспаления и сухожильно-мышечного синдрома.

Рецидивирующая пурпура является наиболее частым поражением кожи. Она характеризуется геморрагическими экзантемами в виде резко очерченных точек или пятен, не исчезающих при надавливании. Пурпура часто оставляет после себя коричневато-бурую пигментацию. В отдельных случаях бывают волчаночная эритема, узловатая эритема, псориаз, очаговая склеродермия. У всех больных отмечались эндокринные нарушения: аменорея, угри и полосы растяжения на коже, гирсутизм.

Желтуха у больных аутоиммунным гепатитом перемежающаяся, заметно усиливающаяся в периоды обострения. Часто видны сосудистые звездочки, гиперемия ладоней, выраженные в разной степени. Печень у большинства больных увеличена, болезненна при пальпации, консистенция ее умеренно плотная. Преходящая спленомегалия лишь у некоторых больных, асцит наблюдается очень редко - в периоды резко выраженной активности процесса. Несмотря на многочисленные клинические симптомы, больные часто сохраняют хорошее общее самочувствие в отличие от больных всеми другими формами хронического гепатита.

ХАГ представляет собой системное заболевание с поражением кожи, серозных оболочек и внутренних органов; выявляются плеврит, миокардит, перикардит, язвенный колит, гломерулонефрит, иридоциклит, синдром Шегрена, описаны поражения щитовидной железы, вторичная аменорея, синдром Кушинга, диабет, генерализованная лимфаденопатия, гемолитическая анемия, различные легочные и неврологические заболевания. Однако эти процессы редко преобладают в клинической картине, наиболее серьезные из них, в том числе гломерулонефрит, чаще развиваются в терминальной стадии болезни.

Печеночная энцефалопатия наблюдается у больных люпоидным гепатитом только в терминальной стадии, но у некоторых больных, особенно в периоды обострения, отмечаются эпизоды обратимой «малой» недостаточности печени.

Особенности течения. У большинства больных аутоиммунным гепатитом наблюдается непрерывное течение заболевания от первых симптомов до летального исхода. Обострения заболевания проявляются желтухой, анорексией, болями в животе, лихорадкой, геморрагическим синдромом, гепатомегалией, иногда спленомегалией и другими симптомами.

Функциональное состояние печени. У всех больных в периоды обострения люпоидного гепатита выявлено повышение содержания билирубина, активности аминотрансфераз, а также нарушение белкового обмена. Менее выраженные изменения этих показателей отмечались также у большинства больных в стадии ремиссии. Содержание билирубина в сыворотке у наблюдаемых больных не превышало 188 мкмоль/л (11 мг%) и чаще всего повышалось до 85,5 мкмоль/л (5 мг%). Гипергаммаглобулинемия в периоды обострения достигает высоких цифр (35 - 48,7%). В литературе широко обсуждается диагностическое значение повышения содержания гамма-глобулинов для хронического аутоиммунного гепатита. О большой значимости показателя свидетельствует одно из названий этой формы гепатита -«прогрессирующий гипергаммаглобулинемический гепатит». Справедливо ограничить значение этого показателя в связи с тем, что и другие заболевания печени могут сопровождаться гипергаммаглобулинемией. Гипоальбуминемия (ниже 40%) наблюдается в периоды выраженной активности процесса и не

свидетельствует о формировании цирроза. Активность аминотрансфераз повышается значительно больше, чем при всех других формах хронического гепатита - у большинства больных превышает норму в 7 - 10 раз. У некоторых больных повышение активности ферментов соответствует развитию некрозов печени, но четкого параллелизма между тяжестью заболевания и активностью аминотрансфераз не обнаруживается. Повышение АЛТ обычно выражено больше, чем ACT, поэтому коэффициент Де Ритиса меньше единицы. Отметим, что для обострении заболевания характерно выраженное отклонение показателей тимоловой пробы и резкое замедление ретенции бромсульфалеина.

Наиболее ярко выраженные изменения биохимических показателей наблюдаются в начале заболевания и в период обострения. У некоторых больных в периоды ремиссии биохимические показатели незначительно отклоняются от нормальных цифр.

Серологические реакции и реакции, выявляющие тканевые антитела, очень часто бывают положительными при ХАГ. К ним относятся LE-клеточный феномен, антинуклеарный фактор, реакции связывания комплемента.

У наблюдаемых больных в 50% случаев были обнаружены LE-клетки и антинуклеарный фактор в разведении сыворотки 1:32. У некоторых больных антинуклеарный фактор выявляется при отрицательной реакции на LE-клетки. Хроническому аутоиммунному гепатиту свойственна высокая частота выявления тканевых антител в гладкой мускулатуре, слизистой оболочке желудка, щитовидной железы, клетках почечных канальцев, паренхиме печени. Опыт изучения гладкомышечных антител (Е.Л. Насонов, Подымова С.Д., 1993) позволил сделать заключение, что наиболее часто они выявляются при ХАГ:

обнаружение их в высоком титре (1:160, 1:320 и вьппе) патогномонично для люпоидного варианта ХАГ. Важно подчеркнуть их отсутствие при СКВ, хроническом персистирующем гепатите, алкогольных поражениях печени. Определение гладкомышечных антител имеет существенное значение для дифференциальной диагностики ХАГ с этими заболеваниями.

Прогноз. Наблюдения показали, что при хроническом аутоиммунном гепатите частота перехода процесса в цирроз выше, а прогноз серьезнее, чем у больных хроническим вирусным гепатитом.

Более чем у трети наблюдаемых больных формирование цирроза проходило латентно на фоне стабилизации процесса. Летальность вьппе у больных с гепатитоподобным началом, стойким холестазом, асцитом, эпизодами печеночной комы, а также с некрозами в пунктатах печени. Из данных литературы следует, что наибольшая летальность приходится на ранний, наиболее активный, период заболевания. Больные, пережившие критический период, имеют значительно лучший прогноз.

Диагностика различных форм ХАГ. Особенностью хронического аутоиммунного гепатита является преимущественно плазмоклеточный характер воспалительной инфильтрации в портальных трактах и внутридольковой строме, а при хроническом вирусном - лимфоидный.

Функциональные пробы печени и изменение активности ферментов носят однонаправленный характер, но при сравнении степени отклонений определяется достоверная разница их значений.

Нарушение белковосинтетической, пигментной, экскреторно-поглотительной функции и повышение активности аминотрансфераз значительно сильнее выражены при хроническом аутоиммунном гепатите.

Существенные различия выявляются при изучении иммунологических показателей. При ХАГ вирусной этиологии содержание Ig М и Ig G было нормальным у 20%, а Ig А - у 40% больных. При аутоиммунном гепатите выявлено повышение количества иммуноглобулинов у всех больных. Сравнительное изучение содержания иммуноглобулинов показало, что разница статистически значима (табл. 2). Следует подчеркнуть значительное повышение содержания Ig M при аутоиммунном гепатите.

Таблица 2. Показали иммунного статуса и маркеры вирусной репликации у больных аутоиммунным и вирусным хроническим активным гепатитом (активная стадия), М±т

Показатель	ХАГ
вирусный	аутоиммунный
Титр комплемента, ед.	35,15±5,15	23,6±1,32
Ig А, г/л	5,09±б,79	8,48+2,39
Ig М, г/л	11,04±1,33	23,86±6,71
Ig G, г/л	13,42±1,26	19,47±2,36
Антитела к гладкой мускулатуре	Редко в низком титре	Всегда в высоком титре
Антитела к специ­фическому печеночному липопротеину	То же	Тоже
Соотношение хелперной и супрессорной активности	Низкое за счет преобладания Т-супрессоров	Высокое за счет преобладания Т-хелперов
Дефект Т-супрессоров	Возможен при тяжелых формах	Всегда
Дефицит супрессорной активности	К HBsAg, HBcAg	К специфическому печеночному липопротеину
Иммунодефицит	Выраженный	Умеренный
Маркеры вирусной репликации в сыворотке крови и ткани печени	Часто имеются	Всегда отсутствуют
Частота генотипов HLA-B8	Менее постоянна	Выражена

Высокие титры антител к гладкой мускулатуре и специфическому печеночному липопротеину выявляются у всех больных хроническим аутоиммунным гепатитом до проведения лечения глюкокортикостероидньми гормонами. Именно эти показатели могут служить достоверными диагностическими критериями аутоиммунного гепатита при морфологической картине ХАГ. Высокая частота выявления антител к гладкой мускулатуре при аутоиммунном гепатите и их отсутствие при СКВ имеют существенное значение в разграничении, этих заболеваний. Трудности обычно возникают в начальной стадии аутоиммунного гепатита с яркими системными проявлениями, а также

при наличии у ряда больных ХАТ поражения почек. Клинические данные о гломерулите у некоторых больных люпоидньш гепатитом с иммунологических позиций показали, что сыворотка, содержащая антитела к гладкой мускулатуре, реагирует с цитоплазмой клеток почечных гломерул, селезенки, тимуса, лимфатических узлов. Более того, реакция этих антител с гломерулами почки может вызвать их поражение. Это, по-видимому, приводит к почечным поражениям у некоторых больных люпоидньш гепатитом.

Диагноз хронического активного вирусного гепатита основывается на выявлении маркеров вирусной репликации в сыворотке крови и ткани печени и результатах пункционной биопсии, дающей представление о форме гепатита и гистологических критериях активности процесса. Антигенными маркерами гепатита В в сыворотке крови служат HBsAg, HBeAg, анти-НВс, анти-НВе, в ткани печени - HBeAg.

Характерными особенностями гепатита В, отличающими его от гепатита С, является возможность развития при В-гепатите дельта-суперинфекции. Именно дельта-инфицирование приводит к развитию «немотивированных» обострении с выраженным цитолитическим и холестатическим синдромом и значительно ускоряет прогрессирование заболевания с переходом в цирроз печени.

Другая особенность, присущая гепатиту В, - сероконверсия, т.е. исчезновение HBeAg и появление антител к нему. Сероконверсия развивается спонтанно или после внезапной отмены назначенных на короткий срок больших доз глюкокортикостероидов. Элиминация возбудителя иммунокомпетентными клетками приводит к лизису пораженных гепатоцитов и выраженному обострению заболевания иногда с развитием печеночной комы. В большинстве случаев после сероконверсии наступает длительная ремиссия.

Диагноз гепатита С основывается на обнаружении маркера (анти-HCV), а также на комплексе анамнестических, клинико-биохимических и гистологических данных. При этом существенное значение имеет исключение маркеров гепатита В и других биологических факторов, вызывающих ХАТ.

Лечение. Режим является важнейшим фактором, позволяющим поддерживать компенсацию функции печени. Необходимо своевременное исключение гепатотоксических вредностей: контакт с гепатотропными ядами на производстве, отсутствие гигиенических навыков, употребление алкоголя, несбалансированное питание. Больным ХАГ вне периодов обострения в стадии компенсации следует рекомендовать облегченный режим. Запрещается работа с физической и нервной перегрузкой. В середине дня показан кратковременный отдых. При обострении процесса постельный режим создает более благоприятные условия для функции печени в результате увеличения печеночного кровотока в горизонтальном положении больного и устранения физических и психических напряжений. Необходимо снять лекарственную отягощенность, не показаны лекарства, медленно обезвреживающиеся печенью, - транквилизаторы, седативные средства, анальгетики, сильнодействующие слабительные при запоре, противопоказаны физиотерапевтические процедуры на область печени, бальнеотерапия. В период обострения болезни хирургические операции, прививки можно производить только по жизненным показаниям.

Диета. В России для больных хроническим гепатитом принята диета № 5 по схеме М.И. Певзнера. Она энергетически полноценна, но с ограничением

экстрактивных и богатых холестерином веществ (жирные сорта мяса и рыбы, острые закуски, жареные блюда, соленые, копченые продукты). Количество растительной клетчатки несколько увеличено. Суточный рацион содержит белков 100 - 200 г, жиров 80 г, углеводов 450 - 600 г, что составляет 3000 - 3500 ккал.

При обострении процесса, а также при сопутствующих заболеваниях желуд очно-кишечного тракта назначают диету № 5 а, механически и химически щадящую. Овощи и зелень дают в протертом виде, мясо - в виде фрикаделей, кнелей, паровых котлет. Грубую растительную клетчатку (ржаной хлеб, капуста) и закуски исключают. Количество жиров ограничено до 70 г, в том числе растительных 15 - 20 г. Важно учитывать количество жира. Например, сливочное масло у больных заболеваниями печени никаких неприятных явлений не вызывает. Свиное, баранье и гусиное сало запрещается.

Обильная еда рефлекторно может вызвать интенсивное сокращение мускулатуры желчных путей и боли, поэтому больные должны есть не менее 4 -5 раз в день.

Целесообразно применение лечебных факторов, направленных на нормализацию гидролиза и всасывания, устранение дисбактериоза кишечника (Григорьев П.Я., Яковенко Э.П., 1990). Дезинтоксикационная терапия включает внутривенное капельное введение гемодеза (200 - 400 мл № 3 - 8); внутрь -лактулозу по 30 - 60 мл 1 - 2 раза в день.

Лекарственная терапия хронического активного вирусного гепатита.

В лечении хронического активного гепатита вирусной этиологии обоснованно применение двух групп препаратов: иммуностимуляторов и противовирусных.

Иммуностимуляторы. Группа препаратов, в число которых входят фактор переноса, вакцина BCG, препараты тимуса, левамизол, продигиозан, лазерные лучи, нуклеинат натрия и др.

Посылкой для применения иммуностимуляторов явилось предположение F.Y. Dupley и соавт. (1972) о дефекте иммунной системы в ответ на вирус гепатита В, вследствие чего нарушается его элиминация. В основе их применения лежат два механизма медикаментозного воздействия - усиление клеточной иммунореактивности и снижение репликации вируса. Обязательньм условием для элиминации вируса является разрушение гепатоцитов, содержащих вирус гепатита В, клетками лимфоидной системы. Именно этим объясняется развитие синдрома цитолиза на фоне лечения иммуностимуляторами.

Большинство исследователей отмечают, что синдром цитолиза, наблюдаемьш в начале приема левамизола, сменяется нормализацией активности аминотрансфераз, улучшением состояния больных, и также снижением репликации вируса у ряда больных. Это проявляется исчезновением HBeAg из сыворотки крови, снижением уровня ДНК-полимеразной активности, а также уменьшением количества гепатоцитов, содержащих HBsAg и HBeAg.

Однако в ряде случаев, несмотря на определенный иммуностимулирующий эффект, вирус остается в организме.

Левамизол (декарис) имеет наибольшее применение в клинической практике. Препарат является неспецифическим иммуностимулятором, который улучшает функциональное состояние Т-клеток иммунитета и макрофагов,

снижает репликацию вируса, при этом вызывает ускорение лизиса некоторых пораженных гепатоцитов.

Изучение иммунных механизмов действия этом антигельминтного препарата началось после сообщения французского исследователя G. Renoux (1971) о повышении защитных свойств бактериальной вакцины под его влиянием. Левамизол стимулирует все субпопуляции Т-лимфоцитов, прежде всего Т-супрессоры, нормализует взаимодействие Т- и В-лимфоцитов, способствует уменьшению дисбаланса Т-хелперов и Т-супрессоров. А.С. Логинов и соавт. (1983) отметили снижение биохимической, иммунологической активности процесса под влиянием декариса, но существенного влияния на персистирование HBsAg не выявили.

Применение левамизола при ХАГ может способствовать развитию тяжелых форм поражения печени вплоть до фульминантного гепатита (Thomas Н.С. et al., 1979), в связи с этим назначение иммуностимуляторов требует строгих показаний. Следует считать, что наличие тяжелой печеночно-клеточной недостаточности является противопоказанием к назначению левамизола.

Учитывая данные литературы и собственный опыт, сформулированы следующие показания (критерии) для назначения левамизола: клинические -отсутствие признаков тяжелого течения заболевания; биохимические - уровень билирубина ниже 100 мкм/л, активность АлАТ не превышает норму в 5 раз;

иммунологические - иммунодефицит в системе клеточного иммунитета, нарушение иммунорегуляции (дефицит супрессорной активности), наличие маркеров вируса гепатита В фазы репликации в сыворотке крови или ткани печени.

Используют различные схемы лечения левамизолом: 1) по 150 - 100 мг/сут 3 дня в неделею; 2) по 150 - 100 мг/сут через день; всего назначают 7-10 доз.

Поддерживающие дозы составляют 100 - 50 мг в неделю. Длительность курса от 1 мес до 1 года и более.

Для предотвращения выраженного синдрома цитолиза у некоторых больных декарис применяется в сочетании с небольшими дозами преднизолона.

Прием левамизола может сопровождаться развитием следующих осложнений: 1) аллергические; 2) неврологические реакции; 3) изменения со стороны желудочно-кишечного тракта; 4) гематологические - агранулоцитоз (чаще у женщин с HLA-B27), нейтропения, тромбоцитемия.

Препараты тимуса (тималин, тимозин, Т-активин) имеют те же показания, что и левамизол.

Использование препаратов тимуса в лечении хронических активных заболеваний печени приводит к улучшению клинико-биохимических показателей у больных, что обусловлено, по-видимому, иммунорегулирующим эффектом этих препаратов: подъемом количества Т-лимфоцитов, улучшением функции макрофагов, снижением цитопатического действия лимфоцитов, повышением супрессорной активности клеток. Не исключено, что эти препараты займут существенное место в лечении активных заболеваний печени.

D-пеницилламин. Отмечен положительный эффект при длительном лечении D-пеницилламином хронических активных заболеваний печени, что проявлялось в улучшении общего самочувствия, нормализации функциональных показателей, снятии признаков активности патологического процесса при гистологическом исследовании. Важно подчеркнуть, что D-

пеницилламин эффективен в случаях раннего фиброза, действие препарата на зрелую соединительную ткань при циррозе малоэффективно.

При ХАГ вирусной этиологии D-пеницилламин оказывает коллагенингибирующее и иммунорегулирующее действие. Влияние препарата на систему иммунорегуляции заключается в увеличении количества Т-супрессоров и снижении соотношения Т-хелпер/Т-супрессоры, ингибиции аутоиммунньк реакций, что и способствует снижению активности патологического процесса.

Показаниями к назначению являются наличие молодого коллагена в ткани печени, аутоиммунные реакции на фоне дисбаланса иммунорегуляторных клеток. Доза препарата 600 - 900 мг/сут. Длительность лечения 1-6 мес.

Противовирусные препараты. При ХАГ вирусной этиологии продолжается изучение лечебного эффекта ряда противовирусных препаратов, подавляющих репликацию вирусных частиц: интерферона, аденина-арабинозида и его деривата - арабинозида монофосфата, ацикловира, видарабина.

Интерферон - препарат, обладающий широким диапазоном действия, оказывает влияние не только на репликацию вируса, но и на клетки иммунной системы. Наряду с ингибирующим эффектом человеческого лейкоцитарного интерферона на репродукцию вируса (Kondo M. et al., 1980) отмечено его регулирующее влияние на Т-лимфоциты, NK-клетки, спонтанно лизирующие инфицированные вирусом клетки (Раре G.R. et al., 1980). Эффективность терапии определяется ее своевременностью; рано начатое лечение способствует полной элиминации вируса. В ряде исследований отмечается нестойкий противовирусный эффект интерферона, поэтому целесообразна его комбинация с иммуностимулирующими препаратами (Cianciara I. et al., 1984).

Успешные результаты получены при лечении инъекциями лимфобластного альфа-интерферона не только хронического активного гепатита В, но и С. Бета-интерферон способен подавлять репликацию не только вирусов В и С, но и дельта-инфекцию, хотя эффективность лекарства в отношении HDV явно невелика. Аденин-арабинозид и его растворимая форма для внутримышечных инъекций аденин-арабинозид-5-монофосфат, как и интерферон, обладают нестойким противовирусным эффектом. Во время лечения отмечается снижение уровня ДНК вируса гепатита В и ДНК-полимеразной активности, реже снижение HBsAg, сероконверсия HBeAg, однако после отмены препаратов вновь появляются маркеры вирусной репликации. Противовирусная терапия эффективна лишь у больных с высоким уровнем репродукции вируса. Лечение аденин-арабинозидом и аденинарабинозид-5'-монофосфатом может осложняться развитием миалгий, полинейропатий, нарушением функции желудочно-кишечного тракта, тромбоцитопенией.

Иммунодепрессивные препараты. Наиболее спорным вопросом в лечении ХАГ вирусной этиологии является использование глюкокортикостероидных гормонов. Сторонники назначения преднизолона исходят из положительного воздействия иммунодепрессантов на иммунопатологические реакции, принимающие участие в патогенезе заболевания. Во-первых, уменьшается продукция лимфоцитами факторов, ингибирующих миграцию лейкоцитов в ответ на печеночно-специфический липопротеин и HBsAg. Прием преднизолона приводит к снижению активности

К-клеток, имеющих немаловажное значение в патогенезе заболевания. Имеются сообщения о снижении репликации вируса гепатита В под влиянием преднизолона. Снижение уровня HBeAg и ДНК-полимеразной активности в сыворотке крови и исчезновение HBeAg из ткани печени сопровождается улучшением гистологических показателей (Davis G.L. et al., 1981; Kumada H., 1982; Miyakawa H. et al., 1983). Наибольшая эффективность иммунодепрессивной терапии отмечена у больных с наличием антител к НВе (анти-НВе-позитивных).

В значительном числе исследований отмечается отрицательный эффект терапии иммунодепрессивньши препаратами у больных ХАГ: выявлено усиление репликации вируса гепатита В, неблагоприятное течение заболевания, отсутствие улучшения при морфологическом исследовании пунктатов печени. Следует обратить внимание и на тот факт, что глюкокортикоидные гормоны подавляют функцию макрофагов, что задерживает элиминацию вируса из организма.

Учитывая вполне обоснованную опасность задержки персистирования вируса гепатита В под влиянием терапии преднизолоном, считается, что следует резко ограничить показания к назначению иммунодепрессантов у этих больных.

Показанием к назначению преднизолона служит лишь тяжелое клиническое течение заболевания с резкими изменениями функциональных проб и активности ферментов, выявлением при гистологическом исследовании мостовидных или мультилобулярных некрозов гепатоцитов.

Н.С. Асфандиярова (1988) отметила индуцирующий эффект на супрессорные клетки средних доз преднизолона у больных хроническим вирусньм гепатитом с высокой степенью активности. Эти данные позволяют объяснить снижение активности патологического процесса подавлением иммунопатологических реакций.

Доза преднизолона 20 - 30 мг/сут. Отсутствие явного эффекта в течение 3 - 4 нед от применения средних доз преднизолона служит показанием к постепенному снижению дозы и последующей отмене препарата. При улучшении состояния больного лечение можно продолжить от 6 мес до 2 лет.

При умеренной и малой активности патологического процесса, сопровождающейся значительным иммунодефицитом с повышением супрессорной функции, назначение преднизолона, делагила, азатиоприна не показано, поскольку это приводит к дальнейшему углублению дефекта иммунорегуляции и, следовательно, потенцированию активации вируса и к активности патологического процесса. Противопоказано назначение преднизолона и при ХАГ, вызванном вирусом С.

Больным хроническим вирусным гепатитом показано периодическое назначение препаратов, повышающих неспецифическую иммунную резистентность организма (витаминотерапия, нуклеинат натрия, комплевит, флакозид), дающих выраженный тонизирующий эффект.

В настоящее время пересмотрено отношение к назначению гепатопротективных средств (эссенциале, легален, карсил, айка-фосфат, катерген) при хронических вирусных гепатитах. Эти препараты не снижают воспалительную активность, кроме того, могут способствовать усилению или появлению внутрипеченочного холестаза, поэтому их применение при ХАГ не показано.

Диспансеризация больных составляет основу лечения данной формы. Врачебные осмотры проводятся регулярно, не реже 1 раза в полгода, с определением показателей наиболее информативных биохимических проб печени.

Появление нарастающей слабости, снижения работоспособности даже при отсутствии существенных изменений в биохимических анализах крови является показанием для госпитализации и выдачи листка нетрудоспособности. Больные с высокоактивной формой ХАГ вирусной этиологии по существу являются инвалидами Ш группы.

Необходимо трудоустройство с предоставлением работы, не связанной с тяжелыми физическими нагрузками, частыми и длительными командировками, вождением транспорта. Желательно предоставление работы с укороченным рабочим днем.

Лечение хронического аутоиммунного гепатита. Многолетний клинический опыт использования глюкокортикостероидов (ГК) и новые данные о патогенезе заболевания позволяют считать их препаратами выбора для лечения хронического активного аутоиммунного гепатита.

Один из основных препаратов глюкокортикоидных гормонов -преднизолон - обладает широким спектром действия, оказывая влияние на все виды обмена веществ; он оказывает ярко выраженный противовоспалительный эффект.

Снижение активности патологического процесса под влиянием преднизолона обусловлено не только его прямым иммунодепрессивным действием на К-клетки. Решающее значение имеет, по-видимому, индуцирующее влияние препарата на супрессорную активность Т-лимфоцитов, что способствует ингибиции реакций иммунитета. К. Nouri и соавт. (1982), добавляя in vitro преднизолон, отметили восстановление функции Т-супрессоров у больных аутоиммунным ХАГ и отсутствие этого эффекта при вирусных поражениях. Иммунорегулирующее воздействие преднизолона проявляется при назначении высокой дозы препарата.

I.R. Wands (1975), L.W.M. Lee и соавт. (1975) выявили снижение частоты и интенсивности иммунопатологических реакций, направленных против собственных антигенов ткани печени при лечении преднизолоном. Установлено снижение частоты и степени сенсибилизации лимфоцитов к специфическому печеночному липопротеину, уменьшение титра антител к специфическому печеночному липопротеину и уровня Ig G.

Азатиоприн. Зарегистрированы два механизма влияния азатиоприна на иммунный ответ: подавление активно пролиферирующего клона иммунокомпетентных клеток и элиминация специфических воспалительных клеток.

Отмечено влияние азатиоприна на первичный и вторичный иммунный ответ у экспериментальных животных и человека. Азатиоприн вызывает снижение числа В-лимфоцитов, уровня Ig G и Т-лимфоцитов, обладающих хелперной активностью.

Недостаточный эффект лечения азатиоприном связывают с нарушением активации азатиоприна или ускорением его разрушения при заболеваниях печени. Преднизолон может способствовать активации азатиоприна;

азатиоприн в дозе 100 мг может оказаться совершенно неэффективным, однако если его назначать вместе с преднизолоном, то даже в дозе 50 мг он дает

терапевтический эффект. В настоящее время предпочитают комбинированное введение азатиоприна с преднизолоном при ХАТ.

Можно сформулировать следующие показания (критерии) для назначения иммунодепрессивной терапии: клинические - тяжелое течение заболевания с ярко выраженными симптомами (желтуха, системные проявления, прекома, кома); биохимические - увеличение содержания гамма-глобулинов выше 30 - 40%, повышение активности аминотрансфераз более чем в 5 раз, повышение показателей тимоловой пробы более чем в 3 раза;

иммунологические - повышение содержания Ig G выше 2000 мг/100 мл, высокие титры антител к SMA, нарушение иммунорегуляции (повышенная хелперная активность, дефект супрессорной активности); морфологические -наличие ступенчатых, мостовидных или мультиформных некрозов.

Используют одну из двух схем.

Схема 1. Высокая начальная суточная доза преднизолона, составляющая 30 - 40 мг (редко 50 мг) при аутоиммунном гепатите. Длительность лечения 4 -10 нед с последующим снижением до поддерживающей дозы 20-10 мг.

Дозу препарата уменьшают медленно под контролем биохимических показателей активности на 2,5 мг преднизолона каждые 1-2 нед до поддерживающей дозы, которую больной принимает до достижения полной клинико-лабораторной и гистологической ремиссии. Если при попытке снижения дозы появляются признаки рецидива заболевания, дозу вновь увеличивают. Терапия поддерживающими дозами ГК должна быть длительной -от 6 мес до 2 лет, а у ряда больных аутоиммунным гепатитом - до 4 лет или в течение всей жизни. При достижении поддерживающей дозы преднизолона целесообразна, по мнению А.С. Логинова, Ю.Е. Блока (1987), альтернирующая терапия, т.е. прием препарата через день в двойной дозе, что предотвращает развитие недостаточности функции надпочечников.

При назначении других ГК можно пользоваться следующим эквивалентом: 5 мг преднизолона (1 таблетка) = 4 мг триамсинолона (1 таблетка) = 4 мг метилпреднизолона (1 таблетка) = 0,75 мг дексаметазона (1,5 таблетки).

При выборе дозы ГК целесообразно учитывать содержание альбумина сыворотки. Давно замечена тесная связь между частотой побочных эффектов ГК и уровнем сывороточного белка. При содержании альбумина менее 25 г/л побочные эффекты развиваются в 2 раза чаще при назначении той же дозы препарата. Это объясняется тем, что обычно более 55% гормона в крови связано с альбумином. При гипоальбуминемии его большая часть остается свободной.

Побочные эффекты ГК хорошо освещены в литературе. По мере увеличения дозы препарата и длительности лечения возрастает риск развития изъязвлений пищеварительного тракта, кортикостероидного диабета, остеопороза, синдрома Кушинга, пониженной сопротивляемости инфекциям. При быстром снижении суточной дозы ГК, особенно в конце продолжительных курсов, возможно развитие «синдрома отмены». Предполагают, что «синдром отмены» связан с развитием недостаточности функции коры надпочечников и нарушением аутоиммунных реакций. По наблюдениям Комарова Ф.И. и сотр. (1995), существенное значение для предупреждения «синдрома отмены», как и других побочных действий ГК, имеет их комбинация с азатиоприном или делагилом, позволяющая использовать меньшие дозы ГК.

Абсолютные противопоказания для применения ГК при хроническом аутоиммунном гепатите отсутствуют. Относительньми противопоказаниями являются тяжелые формы почечной недостаточности, очаговая инфекция, сахарный диабет, язвенная болезнь, декомпенсированная гипертония, выраженное варикозное расширение вен желудка и пищевода, остеопороз, спонтанный бактериальный перитонит.

Схема 2. Преднизолон можно назначать в сочетании с азатиоприном с самого начала лечения или при уменьшении дозы преднизолона с целью предотвращения побочных эффектов стероидов. Преднизолон назначают в начале курса в дозе 15-25 мг/сут, азатиоприн - в дозе 50 - 100 мг/сут.

Поддерживающая доза азатиоприна составляет 50 мг, преднизолона - 10 мг. Длительность лечения такая же, как при применении одного преднизолона.

Обе схемы лечения одинаково эффективны, однако частота осложнений при сочетанном применении преднизолона и азатиоприна в 4 раза меньше, чем при применении только преднизолона. При таком сочетании косметические дефекты развиваются у большинства больных к 2-летнему сроку лечения. Более тяжелые осложнения развиваются в 20 - 50% случаев спустя 5 лет от начала терапии. Следует помнить об угнетающем влиянии азатиоприна на костный мозг. Частота цитопении составляет 11% при приеме обычных терапевтических доз. Однако в отличие от циклофосфамида и метотрексата, азатиоприн никогда не вызывает генерализованной депрессии костномозгового кроветворения. В начале лечения часто уменьшается число лейкоцитов, особенно нейтрофилов. При снижении числа лейкоцитов до 4х10^9 - ЗхЮ^/л дозу уменьшают, а при 3х10^ - 2х10^9/!! препарат отменяют. Кроме того, при лечении азатиоприном могут развиваться такие побочные эффекты, как кожные сыпи, желудочно-кишечные расстройства, активизация очаговой инфекции, поражения печени.

Гепатотоксическое действие проявляется преходящей тошнотой, потерей аппетита, небольшим повышением содержания билирубина. Однако по сравнению с другими иммунодепрессантами гепатотоксический эффект азатиоприна выражен значительно слабее. Сочетание азатиоприна с преднизолоном уменьшает токсический эффект азатиоприна.

Отмечено, что длительное применение иммунодепрессантов может способствовать возникновению злокачественных новообразований, в основном лимфопролиферативного типа. Онкогенное действие иммунодепрессантов, в частности азатиоприна, продемонстрировано на ряде экспериментальных моделей. Так, у мышей, леченных азатиоприном, лимфомы обнаруживались в 80% случаев, а у нелеченых - крайне редко. При заболеваниях печени осложнения не описаны. Однако потенциальная возможность развития опухолей в настоящее время увеличивается в связи с длительностью лечения и более широким применением иммунодепрессантов.

Клиническое улучшение развивается у большинства больных в первые недели лечения, биохимическая ремиссия - у 3/4 больных к концу 1-го года. Гистологическая ремиссия с переходом в неактивный ХАГ или хронический персистирующий гепатит развивается позже и выявляется у 2/3 больных спустя 2 года.

Наблюдения за выздоровевшими больными, перенесшими хронический аутоиммунный гепатит, показали, что хорошие результаты биопсии трудно ожидать, если не снизились или не нормализовались показатели активности аминотрансфераз. У половины больных, реагировавших на лечение, рецидив

развивается в течение 6 мес после прекращения терапии. Цирроз печени выявляется в тех случаях, когда при лечении не достигнута полная ремиссия, а иногда даже после успешного лечения, сопровождающегося клинико-лабораторной ремиссией. Терапия азатиоприном в сочетании с преднизолоном наиболее перспективна в ранние сроки заболевания.

Неудачи при лечении хронического аутоиммунного HBsAg-негативного гепатита развиваются у 20% больных; у 15 - 20% наступает улучшение без развития полной ремиссии, и больные нуждаются в поддерживающей терапии.

Отсутствие эффекта при применении ГК можно объяснить недостаточными дозами препарата. Важно отметить, что о неблагоприятном эффекте сообщают именно исследователи, использовавшие 10 - 20 мг преднизолона.

Делагил (хлорохин, хингамин, резохин, арален) обладает выраженным неспецифическим противовоспалительным действием. Он тормозит синтез нуклеиновых кислот, активность некоторых ферментов, иммунологические процессы. Это послужило основанием для применения делагила при остром и хроническом вирусном гепатите.

Делагил назначают при нерезко выраженной активности хронического аутоиммунного гепатита. Суточную дозу делагила 0,25 - 0,5 г сочетают с 10 - 15 мг преднизолона. В последующем дозу преднизолона уменьшают до 5 мг, а затем назначают только делагил.

Длительность курса лечения от 1,5 до 6 мес, а у некоторых больных - до 1,5 -2 лет.

Сочетанная терапия преднизолоном и делагилом, по имеющимся наблюдениям, гораздо лучше влияет на биохимические показатели, чем лечение только преднизолоном. При оценке отдаленных результатов лечения оказалось, что процесс значительно чаще стабилизируется у больных, получающих сочетанную терапию.

Делагил позволяет использовать меньшие дозы преднизолона.

Прием делагила внутрь в указанных дозах больные обычно хорошо переносят. В литературе описаны следующие побочные эффекты при длительном применении делагила: дерматит, головокружение, головная боль, тошнота, иногда рвота, шум в ушах, нарушение аккомодации, снижение остроты зрения, лейкопения. Обычно эти явления проходят самостоятельно при уменьшении дозы или отмене препарата. Сочетанная терапия преднизолоном и делагилом в дозе 0,25 - 0,5 г ухудшения функции печени не вызывала.

Диспансеризация. Больные хроническим аутоиммунным гепатитом подлежат диспансерному наблюдению, которое предусматривает контроль за правильным режимом с ограничением физических и эмоциональных нагрузок, трудоустройство с учетом клинической формы заболевания и характера производственной деятельности.

Большинство больных хроническим аутоиммунным гепатитом в стадии ремиссии сохраняют ограниченную трудоспособность, могут продолжать работу.

Медикаментозная терапия включает поддерживающие курсы иммунодепрессивных препаратов не только при выраженной, но и при умеренной и нерезкой степени активности процесса. Курсы лечения витаминами группы В, липамидом назначают 2-3 раза в год. Контрольные

осмотры и лабораторное обследование проводят каждые 3-4 мес, а при продолжении иммунодепрессивной терапии - 1 - 2 раза в месяц.

Появление признаков рецидива (желтуха, системные проявления, повышение активности аминотрансфераз, гипербилирубинемия, гипергаммаглобулинемия) указывает на необходимость возобновления терапии по приведенньм выше схемам в условиях стационара.

Проблема беременности и родов у больных хроническим аутоиммунным гепатитом не решается однозначно. Имеются сообщения, что беременность и роды ухудшают течение аутоиммунного хронического гепатита, а иммунодепрессивная терапия существенно не влияет на судьбу плода.

Более оправданной и приемлемой представляется точка зрения А.С. Логинова и Ю.Е. Блока (1987), считающих, что беременность у больных хроническим аутоиммунным гепатитом можно допустить только после достижения стойкой ремиссии и при отсутствии клинически выраженных признаков портальной гипертензии.

ХРОНИЧЕСКИЙ ПЕРСИСТИРУЮЩИЙ ГЕПАТИТ

В Международной классификации болезней печени хронический персистирующий гепатит характеризуется как неспецифическое морфологическое поражение печени, имеющее благоприятный прогноз. Отмечается, что хронический персистирующий гепатит может представлять собой неактивную фазу более активных заболеваний печени.

Этиологическими факторами являются вирусы гепатита В или С. Причиной хронического персистирующего гепатита могут быть воздействие алкоголя, экзогенных токсинов, медикаментов. Характерных клинических и функциональных критериев нет, лишь комплексное исследование позволяет заподозрить у больном хронический персистирующий гепатит.

Морфологическим критерием заболевания является воспалительная круглоклеточная инфильтрация портальных трактов без ступенчатых некрозов в пограничной пластинке.

Морфологическая характеристика. При гистологическом исследовании печени отмечается умеренная или небольшая инфильтрация портальных полей. Клеточные элементы инфильтрата располагаются в виде очагов, не распространяющихся на все портальное поле. Некоторые портальные поля вообще свободны от инфильтратов. Клеточный состав инфильтратов такой же, как при ХАГ: преобладают гистиоцитарные и лимфоидные элементы, в небольшом количестве видны плазматические клетки и сегментоядерные нейтрофилы. Наблюдаются некоторое утолщение и склероз портальных трактов, появление в них тяжей фибробластов и фиброцитов, умеренное разрастание ложных желчных ходов. По ходу синусоидов иногда встречаются сегментоядерные нейтрофилы, моноциты, коллагеновые волокна. В некоторых участках заметны многоочаговые пролифераты звездчатых ретикулоэндотелиоцитов. Внутри долек между печеночными балками у ряда больных располагаются толстые коллагеновые волокна, а также неширокие фиброзные прослойки с тяжами фибробластов и мелкими сосудами, небольшие участки склероза. В отдельных местах вместо синусоидов видны кровеносные капилляры обычного типа, в их стенках заметны тонкие коллагеновые волокна.

Дистрофические изменения гепатоцитов выражены умеренно. Небольшое набухание печеночных клеток с появлением в их цитоплазме мелкой зернистости (зернистая дистрофия) обнаружено в трети пунктатов. Ядра различны по величине (от сравнительно небольших до очень крупных). Крупные ядра иногда вакуолизированы, вакуоли содержат гликоген. Наряду с этим встречаются клетки с признаками кариолиза и группы клеток с пикнотичными ядрами. Доказательства гепатита В те же, что и при хроническом агрессивном гепатите. При алкогольной этиологии гепатита жировая дистрофия печеночных клеток обнаруживается во многих наблюдениях. В большинстве случаев она очаговая, чаще всего ожирение захватывает центр долек, преобладают мелкие и средние капельки жира. В некоторых пунктатах отмечается нерезкий холестаз: скопление в гепатоцитах желтоватьк гранул желчного пигмента, в отдельных капиллярах желчные тромбы (дистрофия и слущивание эпителия желчных ходов). Признаки регенерации выявлены в половине пунктатов: встречаются гепатоциты с крупными ядрами и ядрышками, часто видны двуядерные клетки.

Варианты гистологических изменений. Наряду с классическим гистологическим вариантом хронического персистирующего гепатита -«портальным гепатитом» некоторые исследователи выделяют еще и «хронический септальный гепатит». Он сопровождается значительным расширением и фиброзированием портальных полей, часто с образованием фиброзных септ и очаговой деструкцией пограничной пластинки, единичными мелкоочаговыми некрозами в области отдельных портальных полей и в печеночных дольках, очаговой пролиферацией звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (Volmer I. et al., 1979).

Клиническая картина. Симптоматика персистирующей формы хронического гепатита гораздо менее яркая, чем ХАГ, поэтому у многих пациентов заболевание диагностируется много лет спустя после появления первых симптомов.

Характерны значительная частота и интенсивность болевого синдрома у этих больных, создающая известное противоречие между весьма скудньми объективньми данными и субъективньши ощущениями. Основная роль в возникновении болевого синдрома и диспепсических расстройств принадлежит нарушению моторной функции желчного пузыря и желудочно-кишечного тракта. Характерны плохая переносимость алкоголя, вегетативная лабильность или неврастенический синдром. Печень незначительно увеличена у 86% больных, чувствительна при пальпации. У 14% больных хроническим персистирующим гепатитом печень пальпировалась у края реберной дуги;

перкуторно размеры ее не были увеличены. Увеличение селезенки вьывлено у 9% пациентов. Внепеченочные знаки - сосудистые «звездочки» и «печеночные ладони» не выявлялись. Среди наблюдавшихся (Подымова С.Д.) больных желтуха отмечена у 9 %, иктеричность склер - у 21%. Все пациенты в течение ряда лет считались больными доброкачественной гипербилирубинемией. Такой диагноз был основан прежде всего на преобладании непрямой фракции билирубина в сыворотке крови при неизмененных функциональных пробах печени. Повышение содержания билирубина было стойким и сохранялось многие годы. Правильная диагностика оказалась возможной лишь после пункционной биопсии. Гипербилирубинемия в подобных наблюдениях может рассматриваться как неспецифический синдром; можно представить, что

формирование персистирующего гепатита привело к изолированному нарушению связывания и экскреции билирубина.

Особенности течения. Течение хронического персистирующего гепатита доброкачественное, заболевание не прогрессирует много лет.

Персистирующей форме, как и ХАГ, свойственны периоды обострении и ремиссий. В периоды ремиссий клинические симптомы часто отсутствуют или выражены нерезко. Кроме того, у больных персистирующим гепатитом обострения бывают значительно реже и намного короче, чем при ХАГ. У половины больных, наблюдавшихся диспансерно, повторные обострения были связаны с активацией инфекции в желчных путях, в других случаях - с простудными заболеваниями и интоксикацией химическими веществами.

Функциональное состояние печени. Функциональные пробы у больных хроническим персистирующим гепатитом изменяются незначительно.

Наиболее часто в стадии обострения нарушаются пигментная и белковообразовательная функции печени. Гипербилирубинемия достигала максимальных значений - 61,05 мкмоль/л (3,57 мг%), в 1/3 случаев отмечалось повышение содержания непрямого билирубина без признаков гемолиза. Гиперпротеинемия была незначительной: только у 25% пациентов содержание общего белка превышало 90%. Для обострения персистирующего гепатита характерна легкая диспротеинемия: незначительное снижение содержания альбуминов и нерезкое повышение гамма-глобулинов, показателей тимоловой пробы. Аминотрансферазная активность оказалась повышенной менее чем у 1/3 больных в стадии обострения. Повышение ACT было более значительным, чем АлАТ, коэффициент Де Ритиса - больше единицы. Активность ЩФ даже в стадии обострения оставалась в пределах нормальных цифр.

Наиболее чувствительная функциональная проба - бромсульфалеиновая -отклонялась от нормы лишь у 47% исследуемых больных. Полученные отклонения показателей билирубина, общего белка, альбуминов, гамма-глобулинов, тимоловой пробы, активности аминотрансфераз в стадии обострения хронического персистирующего гепатита статистически достоверно отличались от таковых в стадии ремиссии и поэтому могут быть использованы для суждения об активности процесса.

Маркеры вируса гепатита В обнаруживаются у 50 - 70% больных хроническим персистирующим гепатитом. В сыворотке крови наиболее часто выявляются анти-HBs, анти-НВс и в ряде случаев анти-НВе в небольших концентрациях. Эти маркеры могут расцениваться как следы перенесенной инфекции и свидетельствуют о выработке иммунитета к вирусу. Персистенция вируса гепатита В наблюдалась у трети больных; для нее характерны наличие HBsAg, анти-НВс и анти-НВе в невысоких концентрациях. Эти маркеры свидетельствуют о симбиозе генетического аппарата вируса и гепатоцита, иммунологической толерантности заболевшего, не обеспечивающей элиминации вируса. У небольшой части больных выявляются маркеры фазы репликации - в первую очередь HBeAg, анти-НВс, класса Ig М.

Заметных нарушений гуморального иммунитета не происходит, у ряда больных умеренно увеличивается уровень Ig G и циркулирующих иммунных комплексов. У некоторых больных, особенно при наличии маркеров фазы репликации вируса, отмечается изменение индекса иммунорегуляции.

Прогноз. Больные хроническим персистирующим гепатитом имеют благоприятное течение процесса и хороший прогноз.

А.А. Логинов и Ю.Е. Блок (1987) при диспансерном наблюдении 96 больных хроническим персистирующим гепатитом в течение 2-10 лет не наблюдали ни в одном случае перехода заболевания в хронический активный гепатит или цирроз печени.

По современным представлениям, «группу риска» с возможным развитием ХАГ и цирроза печени составляет небольшая часть больных хроническим персистирующим гепатитом, у которых выявляются маркеры фазы репликации вируса.

Очевидно, что естественное течение хронического персистирующего гепатита с маркерами репликации вируса не может обеспечить хороший прогноз. По данным L. Bianchi (1988), при 3 - 4-летнем наблюдении за больными с гистологической картиной хронического персистирующего гепатита и наличием HBeAg, HBsAg в сыворотке крови у 62% отмечается переход в ХАГ и цирроз печени, в то время как при выявлении в сыворотке маркеров перенесенной инфекции анти-HBs и анти-НВс перехода в ХАГ и цирроз печени не наблюдалось.

Лечение. Больным хроническим персистирующим гепатитом следует рекомендовать облегченный режим с ограничением физических и нервных нагрузок. Важно обеспечить хороший 8 - 9-часовой сон и спокойную обстановку. При обострении процесса показан постельный режим.

Диета. Правильное, рациональное питание больных занимает одно из важных мест в лечении. При обострении процесса назначается диета № 5, а при сопутствующих заболеваниях желудочно-кишечного тракта диета № 5 а. При неактивном течении гепатита без сопутствующих заболеваний допустим общий стол - диета № 15. В этих случаях необходимо исключить алкоголь, жирные сорта мяса (свинина, сало, утки, баранина), консервированные, копченые продукты, шоколад и строго соблюдать 4 - 6-разовый режим приема пищи.

Лекарственная терапия. Больным хроническим персистирующим гепатитом с наличием маркеров фазы репликации вируса без тенденции к сероконверсии показана противовирусная и иммуномодулирующая терапия. При благоприятном течении заболевания больные хроническим персистирующим гепатитом не нуждаются в специальной медикаментозной терапии.

Группа препаратов, улучшающих обмен печеночных клеток, включает витамины группы В (Bl, B2, В 12), аскорбиновую, липоевую кислоты, кокарбоксилазу. Длительность курсов лечения - 14-30 дней 1-2 раз в год.

Диспансеризация больных хроническим персистирующим гепатитом заключается главным образом в профилактических мероприятиях: ограничение физических нагрузок, удлиненный сон, прогулки, рациональное трудоустройство. Ежегодно проводится курс лечения витаминами группы В парентерально в течение 14-20 дней. При сопутствующем холецистите и дискинезии желчных путей назначают желчегонные препараты, тюбажи с минеральной водой, спазмолитики.

Контрольные осмотры проводят один раз в 2 - 4 мес в течение первых 2 лет наблюдения, а при достижении стойкой ремиссии -1-2 раза в год.

В периоды ремиссии при сопутствующих заболеваниях желудочно-кишечного тракта и желчного пузыря показано лечение на бальнеологических курортах.

ХРОНИЧЕСКИЙ ЛОБУЛЯРНЫИ ГЕПАТИТ

Хронический лобулярный гепатит характеризуется очаговыми некрозами и внутридольковьши воспалительньши инфильтратами, не разрешающимися более чем за 6 - 12 мес. Мостовидные некрозы отсутствуют. Портальное воспаление выражено незначительно или отсутствует. Эта редкая форма выделена на основании гистологических данных и клинической картины заболевания.

Этиологическими факторами являются вирусы гепатита В, С и, возможно, F.

Клинические проявления тяжелее, чем при хроническом персистирующем гепатите, особенно симптоматика болезни, обусловленная дистрофическими повреждениями гепатоцитов и иногда - интермиттирующим холестазом. Функциональные пробы печени мало изменены, активность аминотрансфераз повышается значительнее, чем при хроническом персистирующем гепатите. Аутоиммунные феномены - антитела к гладкой мускулатуре и митохондриям - могут быть положительны, в этих случаях обнаруживается повышение уровня гамма-глобулинов. HBsAg не определяется в гепатоцитах, но может быть положителен в сыворотке крови (элиминационный тип).

Заболевание не осложняется ХАТ и циррозом печени. Описано развитие печеночной комы (Wilkinson et al., 1978). Больные хорошо «отвечают» на лечение преднизолоном, однако значительная часть гепатологов выступают против этого, поскольку ГК могут препятствовать выздоровлению от вирусной инфекции.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ РЕАКТИВНЫЙ ГЕПАТИТ

Неспецифический реактивный гепатит - вторичный гепатит, возникающий при многих заболеваниях, имеет синдромное значение. Неспецифический реактивный гепатит отражает реакцию печеночной ткани на внепеченочное заболевание или очаговое заболевание печени.

Этот процесс характеризуется однотипными умеренно выраженными морфологическими изменениями печени при различных заболеваниях. Клинические и лабораторные показатели нерезко изменены, течение доброкачественное, возможна полная обратимость изменений печени при устранении вызвавшего их основного заболевания.

Термин «неспецифический реактивный гепатит» был предложен в 50-х годах F. Schaffher и Н. Popper, которые описали воспалительные изменения печени при заболеваниях желудочно-кишечного тракта.

Этиология. Неспецифический реактивный гепатит вызывается рядом эндогенных и экзогенных факторов и представляет собой одно из распространенных повреждений печени. Реактивный гепатит выявляют при заболеваниях желудочно-кишечного тракта - язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, демпинг-синдроме и других пострезекционных синдромах, раке желудка, заболеваниях желчного пузыря, неспецифическом язвенном колите, панкреатите, а также таких общих заболеваниях, как СКВ, ревматизм, ревматоидный артрит, узелковый периартериит, синдром Шегрена,

склеродермия, дерматомиозит, гемолитические анемии. Наблюдается также при болезнях эндокринных желез - тиреотоксикозе, сахарном диабете.

Реактивные изменения печени могут возникать при острых и хронических инфекционных заболеваниях, вызываемых бактериями, вирусами, риккетсиями, лептоспирами, гельминтами, при токсических повреждениях, ожогах, после операций, при гранулематозах.

А.С. Логинов и Ю.Е. Блок (1987) подчеркивают возможность развития неспецифического реактивного гепатита у больньк злокачественньми опухолями различной локализации еще до метастазирования в печень.

Это заболевание может вьмвляться как начальная клинико-морфологическая стадия поражения печени под влиянием экзогенных повреждающих факторов: наркотиков, лекарственных, токсических средств. Неспецифический реактивный гепатит может быть исходом ХАТ, а также наблюдаться при хроническом вирусоносительстве.

Пока, к сожалению, этиология неспецифического реактивного гепатита не установлена.

Патогенез неспецифического реактивного гепатита связан с обезвреживающей функцией печени по отношению к разнообразным антигенам и токсинам, поступающим с током крови через воротную вену или печеночную артерию.

Гистологическая картина характеризуется полиморфизмом гепатоцитов, белковой (гидропической, балонной) и жировой дистрофией, которая имеет очаговый характер. В различных отделах печеночных долек встречаются мелкие очаговые некрозы, окруженные инфильтратами из макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов.

В зависимости от локализации воспалительньтх изменений в различных структурах печени выделяют лобулярный и портальный гистологические варианты неспецифического реактивного гепатита. Для лобулярного варианта характерны очаговые и сливные некрозы паренхимы, расположенные вокруг центральной вены, в участках некроза аргирофильная строма разрушена, видны скопления макрофагов, лимфоцитов, нейтрофилов. Портальные тракты отечны, инфильтрация их ничтожна, отмечается очаговый или диффузный склероз.

Портальный неспецифический реактивный гепатит характеризуется преимущественно отеком и расширением портальных трактов с гистиолимфоцитарной инфильтрацией и небольшой примесью нейтрофилов. В гепатоцитах видна белковая и жировая дистрофия, отмечаются некрозы отдельных клеток. Исходя из гистологического критерия активности воспалительного процесса, оба этих варианта следует отнести к хроническому персистирующему гепатиту. В отдельных случаях описано развитие перипортальной инфильтрации портальных трактов и признаков ХАГ на фоне длительно существующего основного заболевания (Дрозд Т.Н. и др., 1989). Эти данные не меняют основной клинической сущности неспецифического реактивного гепатита как доброкачественно текущего заболевания.

Клиническое течение неспецифического реактивного гепатита у большинства больных бессимптомное. Иногда отмечаются слабость, тяжесть и нерезкие боли в правом подреберье, умеренное увеличение печени, болезненность при пальпации. Функциональные пробы печени чаще не изменены; могут обнаруживаться незначительная гипербилирубинемия,

нарушение выделения бромсульфалеина, повышение активности аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, нерезкая диспротеинемия.

Диагностика. Диагноз неспецифического реактивного гепатита основывается на клинико-морфологических данных. Большое значение имеет не только диагностика основного заболевания, при котором выявляется неспецифический реактивный гепатит, но и исключение маркеров первичного гепатита. Неспецифический гепатит в большинстве случаев имеет гистологическую картину хронического персистирующего гепатита, поэтому его приходится дифференцировать от персистирующего гепатита вирусной, алкогольной и лекарственной этиологии. Необходимо исключить маркеры вирусного и алкогольного поражения печени. При хроническом персистирующем гепатите лекарственной этиологии выявляются жировая дистрофия гепатоцитов, холестаз в перипортальньк отделах дольки.

Прогноз благоприятный. Морфологические изменения в печени не прогрессируют.

Лечение состоит в терапии основного заболевания и устранении гепатотоксических влияний.

ГРАНУЛЕМАТОЗНЫЙ ГЕПАТИТ

Гранулематоз - неспецифическая иммунная реакция на различные повреждающие факторы. Развитие гранулематозной реакции указывает на несостоятельность фагоцитоза и часто наблюдается на фоне гиперчувствительности замедленного типа. Гранулемы представляют собой очаговые клеточные скопления из макрофагов, лимфоцитов, эпителиоидных и гигантских клеток, четко отграниченные от окружающей ткани.

В тех случаях, когда более или менее четко отграниченные гранулемы сопровождаются воспалительным процессом в печени, процесс обозначают как «гранулематозный гепатит» (Серов В.В. и др., 1985). Хронический гранулематозный гепатит примыкает к группе неспецифических реактивных гепатитов.

Этиология. Все виды гранулем разделяют на неспецифические и специфические.

Неспецифические гранулемы хорошо различимы при локализации во второй или третьей зонах ацинуса и трудно различимы в портальных трактах. В центре гранулем обычно расположены эпителиоидные клетки со светльми овальными ядрами, на периферии - лимфоциты.

Неспецифические гранулемы связаны с проникновением в печень через воротную вену бактерий и вирусов, пищевых частиц, проходящих через слизистую оболочку кишки при персорбции. Такие гранулемы обнаруживаются при брюшном тифе, СКВ, болезни Крона, неспецифическом язвенном колите, пневмокониозе и др. Значительную их часть составляют гранулемы неясной этиологии. Возможно также влияние аллергических факторов - развиваются медикаментозно-аллергические гранулемы.

В большинстве случаев интерпретировать гранулематозные повреждения печени по данным биопсии трудно и решить вопрос об этиологии гранулем удается редко.

Наиболее частые причины гранулематоза печени:

I. Инфекционные заболевания.

1. Бактериальные: туберкулез, атипичные микобактериальные инфекции, бруцеллез, лепра, туляремия.

2. Грибковые: гистоплазмозы, аспергиллез, актиномикоз, кандидамикоз.

3. Паразитарные: шистосомиаз, аскаридоз, лямблиоз.

4. Вирусные: цитомегаловирусные, инфекционный мононуклеоз?

5 Другие инфекции: риккетсиозы, Q-лихорадка, спирохетозы, сифилис.

II. Гепатобилиарные заболевания: первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит.

III. Неоплазма: лимфогранулематоз, другие формы внутрибрюшной неоплазмы?

IV. Различные причины: саркоидоз, колиты, бериллиозы.

V. Васкулиты: гигантоклеточный артериит, узелковый периартериит, гранулематоз Вегенера.

VI. Операция наложения еюноанастомоза.

VII. Гипогаммаглобулинемия.

VIII. Лекарственные реакции.

IX. Идиопатические.

О большом числе наблюдений гранулематоза сообщил G. Klatskin (1977), который обнаружил гранулематоз печени в биоптатах печени у 565 из 5500 больных. У 319 из 565 больных было выявлено генерализованное (системное) гранулематозное заболевание, у 74 диагностировано первичное поражение печени, у 35 - различные заболевания, перечисленные в IV группе, у 37 больных (7%) этиологические факторы не удалось установить. Наиболее часто (87%) у больных с генерализованным гранулематозом были обнаружены саркоидоз и туберкулез. Число гранулематозов неясной этиологии (идиопатических), по данным различных авторов, составляет 7 - 36%.

Гистологическое исследование. В биоптатах печени различают эпителиоидные и макрофагальные гранулемы (Altaian H., 1980), их идентификация нередко трудна.

Эпителиоидные гранулемы, образованные преимущественно эпителиоидными клетками с незначительной примесью лимфоцитов, обнаруживают при саркоидозе. Наряду с мелкими внутридольковьми гранулемами наиболее часто в биоптатах печени имеются крупные сливающиеся очаги, расположенные вблизи портальных трактов. Гигантские многоядерные клетки типа Пирогова - Лангханса встречаются при саркоидозе нечасто (в 15% гранулем). Большинство гранулем склерозировано, на поздних стадиях саркоидозные гранулемы замещаются рубцом и гиалинизируются.

Эпителиоидные гранулемы с участками некроза, обычно казеозного, наблюдаются при туберкулезе, туляремии, септическом гранулематозе, некротизирующем артериите. Для туберкулеза характерны очаги казеозного некроза, инфильтрированного лимфоцитами, специфическая грануляционная ткань, содержащая гигантские многоядерные клетки. Микобактерии туберкулеза редко встречаются в срезах и несколько чаще при посевах ткани и заражении морских свинок.

Эпителиоидные гранулемы, сочетающиеся с воспалительными изменениями портальных трактов, обнаруживают при деструктивном холангите

и лекарственных поражениях печени. Они могут располагаться в непосредственной близости от разрушенных желчных протоков или на их месте. Эпителиоидные гранулемы при лекарственных поражениях печени располагаются как внутри долек, так и в портальных трактах, часто они имеют примесь эозинофилов. Обнаружение эозинофилов в сочетании с матово-стекловидными гепатоцитами, не окрашивающимися орсеином, вокруг центральных вен является характерным для лекарственного поражения печени.

В макрофагальных гранулемах выявляются фагоцитированные включения различного инородного материала и липидов. Липогранулемы часто обнаруживаются на фоне жировой дистрофии, они образованы макрофагами, окружающими одну или несколько жировых капель.

Клиническая картина определяется симптомами основного заболевания. Ввиду этого клинические проявления чрезвычайно вариабельны: в ряде случаев обнаружение гранулематоза печени является случайной находкой для клинициста, в других сопровождается выраженными клиническими изменениями. Характерных клиническими симптомов нет.

Некоторые больные отмечают слабость, похудание, анорексию, боли в верхней половине живота, миалгии, артралгии, лихорадку. Печень увеличена, отмечается умеренная спленомегалия. В анализе крови выявляются анемия, лейкопения (при туберкулезе и саркоидозе), эозинофилия, увеличение СОЭ. Функциональные пробы печени нормальны или имеются незначительные отклонения: нарушается ретенция бромсульфалеина, повышается активность щелочной фосфатазы и аминотрансфераз. Гипергаммаглобулинемия отмечается при саркоидозе, туберкулезе, микозах. Для выявления туберкулеза используют туберкулиновые пробы, при саркоидозе часто положительна кожная проба Квейма.

Диагностика основывается на тщательном анализе анамнестических данных: важно помнить о риске развития заболевания бруцеллезом у ветеринаров и работников сельского хозяйства, возможности бериллиоза у работников электро- или атомной энергетики; необходим полный анализ применяющихся лекарственных средств. Показанием к биопсии печени чаще всего служит неясная гепатомегалия, иногда сочетающаяся с желтухой или лихорадкой неизвестной этиологии.

Дифференциальный диагноз определяется обширньш списком заболеваний, сопровождающихся гранулематозом печени. Последовательность необходимых исследований следующая.

В первую очередь проводят общий анализ крови, в котором обращают внимание на СОЭ, число лейкоцитов, эозинофилов. Далее выполняют кожные пробы Манту и Квейма. Проводятся микроскопия и исследование на культуру туберкулеза в моче и мокроте. Кал исследуют на наличие паразитов, скрытого кровотечения. Проводится рентгенография грудной клетки.

Исследуется сыворотка крови на сифилис, бруцеллез, цитомегаловирус. Определяют содержание иммуноглобулинов, антимитохондриальных антител.

При необходимости выполняют более сложные исследования, включающие биопсию лимфатических узлов и исследование их на культуру, стернальную пункцию с микроскопией и посевом на культуру, колоноскопию с биопсией, холангиографию и др.

В клинической практике значительные трудности может вызвать разграничение ранних стадий первичного билиарного цирроза и саркоидоза с

тяжелым холестатическим поражением печени. Существенное значение имеет выявление антимитохондриальных антител, специфического маркера, первичного билиарного цирроза. Вовлечение, в патологический процесс лимфатических узлов корней легких и положительная проба Квейма позволяют утвердиться в диагнозе саркоидоза.

Сложную проблему представляет доказательство лекарственной природы гранулематоза. Основные лекарственные препараты, к которым развивается реакция гиперчувствительности с гранулематозным поражением печени:

ацетилсалициловая кислота, хлорпропамид, диазепам, галотан, левопа (L-дофа), оксациллин, пенициллин, хинидин, хинин, нитрофурантоин и др. Критерием лекарственного гранулематоза является четкая связь между приемом лекарства и развитием побочной реакции, а также клиническое, биохимическое и гистологическое улучшение, наступающее после отмены лекарства.

Лечение направлено на купирование соответствующего основного заболевания.

ВОЕННО-ВРАЧЕБНАЯ ЭКСПЕРТИЗА

Согласно приказа МО РФ № 315 от 22 сентября 1995 г., статья 58

«Болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (кроме язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки), другие болезни органов пищеварения, болезни желчного пузыря и желчных путей, болезни поджелудочной железы, неинфекционный энтерит и колит, болезнь Крона, хронические болезни печени,цирроз печени»:

а) при тяжелых формах хронических прогрессирующих активных гепатитов со значительным нарушением функции печени или признаками портальной гипертензии все категории граждан (граждане при первоначальной постановке на воинский учет, призыве на военную службу; военнослужащие, проходящие службу по призыву и по контракту; предназначенные для прохождения военной службы на подводных лодках) - не годны к военной службы.

б) при хронических лобулярных и персистирующих гепатитах с частыми (2 и более в год) обострениями или умеренными нарушениями функций:

граждане при первоначальной постановке на воинский учет, призыве на военную службу - ограниченно годны; военнослужащие, проходящие службу по призыву - ограниченно годны; по контракту - годны к военной службе с незначительными ограничениями; граждане, предназначенные для прохождения военной службы на подводных лодках - не годны.

в) при хронических гепатитах с редкими обострениями или незначительными нарушениями функций: граждане при первоначальной постановке на воинский учет, призыве на военную службу; военнослужащие, проходящие службу по призыву - годны к военной службе с незначительными ограничениями; военнослужащие, проходящие службу по контракту - годны к военной службе, военнослужащие ВДВ, морской пехоты - годность определяется индивидуально; граждане, предназначенные для прохождения военной службы на подводных лодках - не годны.

Диагноз хронического гепатита должен быть подтвержден обследованием в условиях специализированного отделения и результатами

пункционной биопсии органа, а при невозможности проведения биопсии или отказе от нее - клиническими, лабораторными, инструментальными данными, свидетельствующими о стабильности поражения печени и результатами диспансерного наблюдения в течение не менее 6 месяцев.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Апросина З.Г., Серов В.В. Клиническая иммунопатология, обусловленная вирусом гепатита В. // Рос. журн. гастроэнтерол. -1993.-№2.-с. 27-33.

2. Комаров Ф.И., Гребнев А.Л., Хазанов А.И., Подымова С.Д. и др. Руководство по гастроэнтерологии. - М.: Медицина. - 1995.-Т. 2. с. 198-241.

3. Логинов А.С., Аруин Л.И. Клиническая морфология печени. -М.: Медицина, 1985. - 240 с.

4. Логинов А.С., Раевский С.Д. Хронический вирусный гепатит. // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. - 1993. - № 2. - с. 46-50.

5. Подымова С.Д. Болезни печени. - М.: Медицина. Изд. 2-е, 1993. -546с.

6. Серов В.В., Лапшин К. Морфологическая диагностика заболеваний печени. - М.: Медицина, 1988. - 336 с.

7. Серов В.В., Дрозд Т.Н., Лебедев С.П. и др. Гранулематозный гепатит // Арх. пат. - 1985. - Вып. 2. - с. 23-29.

8. Серов В.В., Пауков B.C. Воспаление. - М.: Медицина, 1995. - с. 506-514.

9. Altman H. Die granulomatosen Reactionen der Leber // Verh. dtsch. Ges. Path. - 1980. - Bd 64. - s. 152-177.

10.Bianchi L. Necroinflammatory liver disease // Seminars in liver disease. - 1986. - V. 6. - № 3. - р. 185-198.

11.Bianchi L. Гистоиммунология вирусного гепатита. Фальк симпозиум № 92 « Новые направления в гепатологии». Санкт-Петербург, 1996.

12.Eddeleston A.L. Immunology of chronic active hepatitis // Quart. J. Med. - 1985. - V. 55. - № 218. - р. 191-198.

13.Meyer Zum Buschenfelde K.-H., Manus М. Mechanismus of

autoimmune liver disease // Semin. Liver Dis. - 1984. - V. 4. - № 1. -

р. 26-35. H.Mori W., Shiga I., Irie H. Shwartzman reaction as a pathogenetic

mechanism in fulmitant hepatitis // Semin. Liver Dis. - 1968. - V. 6. -

№3.-р. 267-276.

15. Popper H. General pathology of the liver: light microscopic aspects serving diagnosis and interpretation // Semin. Liver Dis. - 1986. - V. 6.-№3.-р. 175-184.

16. Popper H., Paronetto F., Schaffner F. Immune processes in the pathogenesis of liver disease // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1965. - V. 124.-№30.-p. 781-799.