Патогенез язвенной болезни и желчнокаменной болезни как двух вариантов одного психосоматического заболевания

А.Ф. Бузунов

Формирование психосоматической патологии.

Язвенная болезнь.

Желчнокаменная болезнь.

Предисловие

Этой работой автор обращается в первую очередь к хирургам, для которых выход желудочной хирургии из стадии экспериментов на живых людях и прекращение эпидемии коммерческих холецистэктомий производимых в большинстве случаев по факту обнаружения камней в желчном пузыре, является делом профессиональной чести и человеческой совести.

Мнение и участие в совместной работе профессионалов терапевтических специальностей, которых судьба обращающихся к ним больных людей интересует больше, нежели комиссионные от торговли фирменными лекарствами необходимо автору в не меньшей, а возможно и в большей степени.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ И ДРУГИЕ ФАКТОРЫ В ПАТОГЕНЕЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ СИСТЕМЫ ПИЩЕВАРЕНИЯ

Связь между стрессом и развитием соматических заболеваний была известна всегда. Патогенез некоторых заболеваний верхних отделов желудочно-кишечного тракта (язвенная болезнь 12-перстной кишки и желудка, хронический гастрит, желчнокаменная болезнь и др.) в частности можно представить в виде единого процесса, "пусковым моментом" которого является стрессорное воздействие на человеческий организм, а последствия, т.е. формирование того или другого заболевания, определяются степенью выраженности различных типов компенсаторных реакций, то есть индивидуальными особенностями адаптационного синдрома.

"Адаптационный синдром сам по себе не является патологической реакцией; наоборот это необходимая физиологическая реакция на повреждение как таковое, имеющая защитный характер. Однако, этот синдром, подобно любой другой биологической реакции, не всегда оказывается оптимально эффективным. Несовершенство его (например, абсолютный или относительный избыток или недостаток одного или нескольких из адаптивных гормонов) играет важную роль в патогенезе большинства болезней. Заболевания, при которых недостаточность синдрома адаптации имеет даже большее значение, чем специфические эффекты патогенного агента, относятся преимущественно к "болезням адаптации" (Selye, 1952). Сохранение состояния дезадаптации в течение более или менее продолжительного времени ведет к развитию так называемой психосоматической патологии, к такого рода патологии относится язвенная болезнь 12-перстной кишки и желудка и некоторые другие заболевания желудочно-кишечного тракта, которые рассматриваются в данной работе.

Ведущую роль в развитии психологической дезадаптации играет не столько сам характер негативной информации, сколько отношение субъекта к ней, значимость этой информации для него (Свядощ, 1982). Установлено (Levitt, 1964), что все гормональные реакции, включая выброс кортикостероидов, могут быть получены только гипнотическим внушением неблагоприятного воздействия, то есть изменением исключительно субъективного восприятия ситуации.

Необходимо иметь в виду, что симпатоадреналовая фаза стресс-реакции через определенное время (минуты, часы) закономерно сменяется вагоинсулярной (гипогликемической, гипотонической, анаболической) фазой, запускающей комплекс репаративных процессов (Puenescu-Podianu, 1973). Преобладание проявлений той или иной фазы стресс-реакции определяется конституционально (там же).

Ответ нейрогуморальной системы на стресс, в свое время детально был описан в работах Чугунова и Васильева, 1983, 1985. Изучая динамику экскреции катехоламинов, кортикостероидов и их метаболитов с мочой в течение суток, которая отражает реальное выделение гормонов и медиаторов в синапсах и из надпочечников, они выяснили характерные особенности ответа симпатоадреналовой системы у различных групп больных и здоровых людей на повышенную психоэмоциональную нагрузку. Увеличение выделения норадреналина и адреналина, с последующим ночным уменьшением их секреции в период отдыха характерно для нормальной реакции здоровых людей. Далее были выяснены изменения для различных групп пациентов: более выраженное нарушение суточной динамики выделения катехоламинов по сравнению со здоровыми людьми; преимущественно норадреналиновый или адреналиновый тип нарушений; различная степень истощения резервов и катехоламинов и их биохимических предшественников - дофамина, ДОФА.

Язвенная болезнь 12-перстной кишки и желудка.

Преимущественное увеличение выделения адреналина в период повышенной психологической нагрузки (по сравнению с норадреналином), т.е. преобладание эмоциональной реакции на стресс над рациональной, продолжительное увеличение выделения адреналина уже после снятия психологической нагрузки (во время отдыха) наблюдалось у пациентов язвенной болезнью (главным образом с дуоденальной язвой) (Чугунов, Васильев, 1983, 1985). Кроме того отмечены нестабильность и рассогласование взаимосвязи между симпатической системой с ее синаптическим (норадреналин) и гормональным (адреналин) компонентами и адренокортикальной системой (глюко- и минералокортикоиды), определяющей степень сенсибилизации (чувствительности) тканей к катехоламинам. Последствия этих изменений по данным литературы выглядят следующим образом.

Повышенная и пролонгированная секреция адреналина вызывает значительные изменения в углеводном обмене, поскольку адреналин резко уменьшает чувствительность тканей к инсулину (Sacca, Sherwin, 1979; Garber, Gryer, 1976), уменьшает опосредованное инсулином потребление глюкозы на 60-90%, даже на фоне пищевой инсулинемии (Deibert, Fronzo, 1980), в дозах еще не снижающих секрецию инсулина поджелудочной железой (Hamburg, Hendler, 1979). Таким образом, адреналин вызывает эффект "централизации" не только на уровне систем организма, наиболее чувствительной из которых является сердечно-сосудистая, но также и на уровне клеточного метаболизма. Адреналин уменьшает периферическую утилизацию глюкозы примерно в 20 раз сильнее, чем норадреналин (Арнаудов, 1973), вызывая стрессорную гипергликемию. Состоянию гипергликемии соответствует характерное поведение: пассивное, напряженное, беспокойное ожидание, конфликтность (Douglas, 1975, Трофимов, Калинин, Нечай, 1991, Брейтман, 1947) и внешний вид: бледность, холодный пот, тахикардия, сухость слизистых (Puenescu-Podianu, 1973). Вслед за этим наступает гипогликемическая, вагоинсулярная фаза стресс-реакции, проявления которой: слабость, апатия, чувство жара, головокружение, ощущение голода, слюнотечение, режущие и сжимающие боли в эпигастрии, гиперемия кожи и пр. (там же).

При длительном воздействии стрессорной ситуации на организм (в течение многих часов, дней и более) по мере истощения резервов катехоламинов, компенсаторно активируется адренокортикальная система - повышается уровень кортизола (Axelrod, Reisin, 1984). Это увеличивает чувствительность к катехоламинам, но положительный эффект достигается ценой чрезвычайно неблагоприятных последствий для человеческого организма, так как приводит к глубоким и относительно стойким сдвигам во всех типах обмена, связанных не только с функциональными, но и структурными изменениями транспорта глюкозы в клетке (Felig, Baxter, 1982).

Гидрокортизон угнетает утилизацию глюкозы в цикле Krebs'а посредством уменьшения образования глюкозозависимой АТФ (Munk, 1971); угнетает синтез РНК, что приводит к торможению синтеза белка в мышечной, костной и соединительной тканях; стимулирует гликогенолиз, освобождая глюкозу из печени (Steele, 1975); усиливает глюконеогенез из белка (Kornel, 1973). В результате постепенно развивается безбелковая атрофия, астенизация и иммунодепрессия (Selye, 1952).

Глюкокортикоиды в высоких концентрациях оказывают минералокортикоидный эффект (Baxter, McLeod, 1979), что приводит к уменьшению потребности, и, соответственно, к подавлению синтеза последних, что характерно для пациентов с язвенной болезнью (Мосин, 1974).

Суммарный эффект гидрокортизона, таким образом, заключается в сдвиге обмена в сторону катаболизма, угнетении в тканях их специфических функций, истощении резервов этих функций.

Длительное и стойкое нарушение утилизации глюкозы тканями парируется выраженным ответом со стороны инсулярного аппарата поджелудочной железы (Саланда, 1980, Scow, Chernich, 1971), который непосредственно реагирует на повышение концентрации глюкозы в крови увеличением секреции инсулина (Tasaca, 1975), как "универсального анаболика" (Felig, Baxter, 1982). Но, вызванная гидрокортизоном инсулинорезистентность (Munk, 1971; Felig, Baxter, 1982) предъявляет очень высокие требования к инсулярному аппарату, особенно в условиях угнетения синтеза белка (см. выше). В результате развивается гиперплазия и гипертрофия β-клеток и увеличение секреции инсулина (Rastogy, Campbell, 1970). К сожалению, уровень инсулина вне портальной системы не отражает его реального выделения, так как 50-60% инсулина, а при пищевой гипергликемии - до 90% изымаются из кровотока печенью при однократном пассаже через нее портальной крови (Felig, Wahren, 1971). Это обстоятельство затрудняет определение реального объема инкреции этого гормона. Но при трансформации неактивного проинсулина в инсулин отщепляется С-пептид, состоящий из 23 аминокислотных остатков. Этот пептид не несет гормональной функции и не имеет таких высоко специфических рецепторов (ловушек) как инсулин. Поэтому, относительное увеличение концентрации С-пептида во внепортальном кровотоке по сравнению с динамикой концентрации глюкозы, наблюдаемое в ответ на увеличение концентрации гидрокортизона (Waldhaus, Gasic, 1987), может рассматриваться как косвенное доказательство увеличенной секреции инсулина, вызванное снижением эффективности этого гормона, поглощаемого рецепторами тканей, то есть инсулинорезистентности (Keller, Pasquel, 1987).

Таким образом, увеличение концентрации С-пептида во внепортальном кровотоке может служить маркером, во-первых, гиперинсулинемии, и, во-вторых, инсулинорезистентности более достоверным, чем измерение уровней глюкозы или инсулина.

Между функцией инсулярного аппарата и активностью парасимпатической части вегетативной нервной системы существует тесная взаимосвязь: стимуляция вагуса увеличивает секрецию инсулина поджелудочной железой, а инсулин, стимулируя холинэргическую передачу импульсов (Milcu, 1969), усиливает преимущественно парасимпатическое воздействие.

Этой взаимосвязью можно объяснить выпадение I фазы стимулированной инсулином желудочной секреции (через 30-60 минут после введения) закономерно наступающее после ваготомии (Мосин, Lawrenzic, Hirchowitz по Саланда, 1980). Здесь очень важно, что стимулированная введением инсулина желудочная секреция не зависит от влияния инсулина на углеводный обмен, и этот эффект инсулина не блокируется парентеральным введением глюкозы (Olson, Neheles, 1983)!

Результаты определения форм инсулина биохимическими методами ("свободная" форма, форма "A" , "связанная" форма, Big-инсулин, и т.д. (Юдаев, 1976)), радиоиммунными методами (Yelow, Berson, 1960; Antoniades, 1973) и методами, основанными на биологических эффектах значительно различаются (Froech, 1963). Более или менее выраженной инсулиноподобной активностью обладают и другие регуляторные пептиды энтеринной системы (Lyngsöe, 1964). Формы инсулина, следовательно, можно рассматривать как ряд регуляторных пептидов периферического, энтеринного звена APUD-системы, обладающими в различной степени несколькими функциями (APUD - Amine Precursor Uptake and Decarboxylation) (Berger, Grayer, 1977; Pears, 1977). Одна из этих функций - регуляция утилизации глюкозы по уровню гликемии (Tasaca, 1975), другая - регуляция желудочной секреции, в том числе vagus-независимой, совместно с другими пептидами энтеринной системы (гастрины, гастроинтестинальный полипептид (GIP), холецистокинин, вазоинтестинальный полипептид (VIP) и др.).

Выраженный синергизм действия инсулина и эффектов стимуляции блуждающего нерва позволяет сделать, по мнению автора, принципиальный вывод о существовании единого вагоинсулярного механизма регуляции пищеварения и метаболизма, в котором сочетание синаптического и гормонального компонентов во многом подобно такому сочетанию в симпатоадреналовой системе. В частности, в вагоинсулярной системе конечный эффект вагусной импульсации определяется степенью инсулинизации, подобно тому, как эффект катехоламинов определяется уровнем глюкокортикоидов.

Соответственно, существует антагонизм не только между нервными (симпатической и парасимпатической нервной системой) но и между гормональными компонентами регуляции вегетативных функций - адреналин, глюкокортикоиды с одной стороны и инсулин (и другие энтерины обладающие анаболическими свойствами) с другой. Гормональные компоненты конкурируют главным образом на уровне тканевого, клеточного метаболизма. Основной эффектор симпатоадреналовых воздействий - сердечно-сосудистая система, вагоинсулярных - система пищеварения.

Основные моменты пищеварительной реакции в организме в норме можно представить следующим образом. Рефлекторная активация вагусного, то есть синаптического компонента вагоинсулярной системы, вызывает выделение фундальным отделом желудка сока с высоким содержанием соляной кислоты. Кислая среда химуса, действуя на слизистую верхних отделов желудочно-кишечного тракта, вызывает последовательное поочередное постепенное поступление в кровоток пептидов энтеринной регулирующей системы (гастрины, гастроинтестинальный полипептид (GIP), холецистокинин, вазоинтестинальный полипептид (VIP) и др.), которые затем посредством многочисленных ауторегуляторных механизмов в значительной степени автономно осуществляют развитие физиологической пищеварительной реакции в желудочно-кишечном тракте с оптимальной скоростью (Уголев, 1978).

Участие освобождения гистамина в одном из этапов энтеринной реакции, моделируемое гистаминовой пробой стимуляции желудочной секреции, специфичность локального ответа определенного отдела желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) на конкретный энтеринный полипептид, а также время развития реакции - минуты, десятки минут, часы, позволяет предполагать следующую схему этого процесса. Регуляторные полипептиды попавшие в кровоток взаимодействуют с соответствующими рецепторами, фиксированными на тучных клетках подслизистого слоя желудочно-кишечного тракта, что вызывает освобождение гистамина. В свою очередь гистамин повышает проницаемость мембран клеток слизистой, которые выделяют компоненты пищеварительного секрета в просвет кишечной трубки, а свои собственные регуляторные петиды в кровеносное русло, обеспечивая тем самым дальнейшее развитие пищеварительной реакции. В норме эффект последовательной активации элементов энтеринной системы (гастрины, холецистокинин, GIP,VIP, соматостатин) выглядит следующим образом (Уголев, 1978).

1. Начинающееся во время приема пищи и быстро нарастающее выделение кислого желудочного секрета слизистой вначале фундального отдела ("сухая" кислота, пусковой секрет), затем тела желудка (пепсин, кислота, слизь).

2. Несколько отстающее по времени от (1) выделение ощелачивающих секретов: панкреатического сока и желчи, секрета слизистой 12-перстной и тощей кишки.

3. Постепенно нарастающий сегментарный спазм кишечной трубки, который по мере повышения рН постепенно сменяется перистальтической деятельностью с периодичностью и амплитудой физиологически характерной для каждого отдела кишки.

4. Самопроизвольное угасание секреторной и моторной деятельности ЖКТ.

Следует вывод, что в регуляции деятельности желудочно-кишечного тракта участвуют две взаимодополняющие и взаимосвязанные системы: вагоинсулярная и энтеринная. Первая запускается кроме условных раздражителей через n.vagus еще и гипергликемией любого происхождения (включая стресс), автоматически вызывающей увеличение секреции инсулина островковым аппаратом поджелудочной железы (Tasaca, 1985) . Одним из эффектов (в ситуации стресса - побочным, неблагоприятным), является стимуляция фундальной желудочной секреции. Для запуска второй системы достаточно наличие кислой среды в просвете желудка. Т.е. секреция соляной кислоты фундальным отделом желудка, вызванная поступлением в кровоток инсулина в ответ на стрессорную гипергликемию закономерно инициирует "цепную реакцию" энтеринного комплекса. Предрасположенность к преобладанию первого (вагоинсулярного) или второго (энтеринного) типа регуляции деятельности ЖКТ, степень независимости функций пищеварительной системы и метаболизма от вегетативных колебаний в значительной степени определяются врожденным (конституциональным) соотношением элементами APUD-системы, в том числе ее периферической - энтеринной части.

По данным Torres, Ortega,1986, в слизистой больных язвой 12-перстной кишки отмечается дефицит G (гастрин-продуцирующих) - и D (соматостатин-продуцирующих) - клеток. Для больных с дуоденальной язвой характерна высокая чувствительность к инсулиновому тесту, что указывает на преобладание вагоинсулярного типа регуляции желудочной секреции (Мосин, 1974). Удаление же гастрин- и соматостатин-продуцирующей зоны (антрального отдела) при типичной (2/3) резекции желудка, выполненной по поводу дуоденальной язвы достаточно часто приводит к развитию так называемого демпинг-синдрома (Маят, Панцырев. 1975, 1981), клиника которого полностью идентична клинике гипогликемического, вагоинсулярного криза (Milcu, 1969; Puenescu-Podianu, 1973). Т.е. типичная резекция 2/3 желудка практически полностью изымает гастринную зону и без того функционально недостаточную у таких больных. А замещающая потерю гиперфункция вагоинсулярной системы остается единственным и далеко не оптимальным выходом из сложившейся ситуации. Удаление оперативным путем одного из важнейших компонентов автономной регуляции функции переваривания и усвоения пищи без достаточного патогенетического обоснования, закономерно приводит лишь к отягощению страдания, последующему длительному и зачастую малоэффективному консервативному лечению, а в ряде случаев даже к необходимости повторных реконструктивных оперативных вмешательств.

Напротив, любой из вариантов ваготомии, отключая на продолжительное время вагоинсулярный механизм стимуляции желудочной секреции (Konturek, 1974), компенсаторно всегда вызывает увеличение базальной и стимулированной секреции гастрина (Becker, 1976), т.е. способствует перестройке на преимущественно энтеринный механизм регуляции желудочной секреции, практически не зависящий от стрессорных колебаний уровня глюкозы в крови и, соответственно вагоинсулярных кризов.

Остается необъясненным формирование локального повреждения стенки 12-перстной кишки и желудка при язвенной болезни. Для ответа на вопрос, почему дело не ограничивается хроническим диффузным воспалением - гастритом, а развивается изъязвление, в данной работе предлагается следующая гипотеза.

Реагируя на динамику колебаний уровня гликемии, а также на наступающее в результате этих колебаний нарушение внутриклеточного метаболизма глюкозы, гипоталамо-гипофизарная система увеличивает продукцию гормона роста (соматотропный гормон, СТГ) (Hanter, 1966; Iwatsub>o, 1967; Earl, 1967; Rabinovitch, 1967; Felig, Baxter 1982). Это приводит к снижению тканевой чувствительности к инсулину (Luft, Cerasi, 1968; Luft, Guillemin, 1974; Wilhelmi, 1960), и, соответственно, к снижению остроты вагоинсулярных кризов (реактивных постстрессорных). Но параллельно СТГ увеличивает воспалительный потенциал всех элементов соединительной ткани (Selye, 1952), что приводит к усилению "воспалительного", гистаминосвобождающего эффекта в энтеринной системе и соответственно активации этого компонента деятельности желудочно-кишечного тракта. Усиление "воспалительного" эффекта в стенке 12-перстной кишки и желудка происходит на фоне повышенной кислотности и переваривающей способности желудочного сока (Горшков, Насонова, 1987) и в условиях ухудшения трофики тканей, наступившего в результате снижения чувствительности к инсулину и дефицита минералокортикоидов (результат гиперкортизолемии - см. выше) (Мосин, Радбиль, 1976).

Попавшие в кровоток в результате воздействия кислой среды на слизистую регуляторные пептиды (антиген), при взаимодействии с рецепторами (антитело, фиксированное на мембране тучной клетки) вызывают освобождение гистамина в подслизистом слое, это соответствует реагиновому типу иммунной реакции (Бережная, Бобкова, 1986). Можно предположить, что длительное, массивное воздействие кислоты на слизистую желудка и 12-перстной кишки приводит к увеличению количества освободившихся энтеринных пептидов, продление периода их пребывания в крови, и также изменение их свойств по типу "ожоговых пептидов", т.е денатурации, сопровождающейся повышением сенсибилизирующей активности. В этих условиях повышенная антигенная нагрузка приводит "срыву толерантности" (Петров, 1987) с формированием аутоиммунной реакции на собственные энтерины и в первую очередь - гастрин, поскольку именно гастрин первым поступает в кровоток после выброса кислоты слизистой фундального отдела желудка. Развитие подобных аутоиммунных сдвигов при язвенной болезни достоверно подтверждено (Малова, Ефимова, 1981; Сапроненков, 1978; Реут, Погодаев, 1988).

При язвенной болезни, вследствие истощения высокоспецифичной иммунной реакции, вначале развивается дефицит Т-лимфоцитов-хелперов, а впоследствии, по мере сдвига в сторону гуморального иммунитета как менее специфичного, но обладающего бóльшими компенсаторными возможностями; возрастает количество B-лимфоцитов и циркулирующих антител (Реут, Погодаев, 1988; Малова, Ефимова, 1981). Наличие в кровотоке циркулирующих иммунных комплексов, состоящих из регуляторных пептидов и сывороточных антител способствует выработке антител уже на эти комплексы и еще большей утрате специфичности иммунитета. На следующем этапе циркулирующие антитела взаимодействуют с энтеринными пептидами как с антигенами уже в самой стенке желудка (в слизистом и подслизистом слое). В первую очередь это происходит в начале соответствующей энтеринной (гастринной) зоны, где начинается освобождение этих пептидов, а затем, по мере утраты специфичности антител, и непосредственно с мембраной энтеринной клетки, запускает местную воспалительную реакцию слизисто - подслизистом слое и вызывает локальное повреждение (по типу феномена Артюса, фурункула и т.п.). То есть развивается цитотоксическая реакция (Бережная, Бобкова, 1986) в точке контакта выделяемой в просвет желудка кислоты с началом соответствующей гастринной зоны.

В условиях повышенной переваривающей способности желудочного сока из очага локального некроза слизисто-подслизистого слоя образуется типичная незаживающая пептическая язва. Варианты локализации язвы, по-видимому, зависят от того, на какой элемент энтеринной системы (гастрин) и соответственно участок слизистой направлена аутоиммунная реакция. Естественно играет роль и анатомическая локализация соответствующей гастринной зоны по стенке желудка.

Далеко зашедший самоподдерживающийся аутоииммунный процесс исключает возможность стойкого заживления язвенного дефекта даже при нормальной или сниженной (в результате описанной выше блокады циркуляции регуляторных пептидов) переваривающей способности желудочного сока (Горшков, Насонова, 1987), что характерно для желудочной локализации язвы. Даже снижения кислотовыделения в результате ваготомии в этой ситуации успеха не приносит. Удаление же субстрата аутоиммунной реакции адекватной резекцией желудка как правило приводит к стойкому выздоровлению. Особенно оздоравливающий эффект выражен, если операция проведена в возрасте после 40 лет, когда колебания вегетативного статуса, характерные для более молодого возраста нивелируются. Избыточный вес и характерная для него гиперинсулинемия вследствие инсулинорезистентности, напротив, значительно снижает эффект оперативного лечения, которое должно проводится преимущественно по более узким и даже жизненным показаниям (кровотечение, торпидное течение и пр.)

Интересно, что повышение уровня СТГ наступает значительно раньше в условиях низкокалорийного питания (Мосин, 1974, Baxter, 1982). Соответственно раньше формируются язвы желудочного типа. Возможно, с этим связана высокая эффективность резецирующих операций на желудке в 30-50-е годы в нашей стране (Юдин, 1955). Становится понятной и относительно низкая эффективность лечения дуоденальных язв этим методом в 60-80-е годы в странах с относительно высоким уровнем жизни, когда высококалорийное питание не способствовало раннему повышению уровня СТГ. Напротив, более характерно было формирование порочного круга: ожирение, понижение чувствительности к инсулину, гиперинсулинемия, ожирение (Дильман, 1987).

Длительный спазм привратника, препятствующий попаданию больших порций кислоты в 12-перстную кишку, ухудшает кровоснабжение и трофику гладкой мускулатуры пилорического жома. Гладкомышечная ткань в результате замещается рубцовой, наличие язвы, естественно, ускоряет этот процесс. Функциональный спазм постепенно сменяется органическим стенозом, и вместо функционирующего клапанного механизма пилородуоденального сегмента формируется суженная ригидная трубка, не препятствующая обратному движению химуса. Компенсаторное усиление деятельности функциональных сфинктеров 12-перстной кишки (бульбо-дуоденального, медиодуоденального Капанджи, сфинктера Окснера в более низкой горизонтальной части (Мазурин, 1984)), и также рубцевание связки Трейца вызывает функциональную дуоденальную гипертензию и дуоденостаз. Утрата клапанной функции пилорусом в этих условиях неизбежно приводит к дуоденогастральным рефлюксам с соответствующей клинической и эндоскопической картиной.

Заброс дуоденального содержимого в желудок, возможно, и оказывает определенный компенсаторный эффект, но только за счет нейтрализации соляной кислоты в просвете желудка. Попадание желчных кислот в желудок увеличивает проницаемость тканей желудочной стенки, что способствует поступлению в кровоток пептидов энтеринного комплекса (Karlquist, Fransen, 1986). К сожалению, подобная компенсация лишь относительно физиологична из-за недостаточной специфичности (как по объему, так и по времени и очередности поступления) попадающих в кровоток пептидов. Это способствует иммунным сдвигам, либо в сторону нарастания аутоиммунитета с развитием желудочной язвы или гастрита, либо к злокачественной трансформации желудочного эпителия вследствие истощения местных механизмов антигенного контроля.

Участие соматотропного гормона (СТГ) в патогенезе язвенной болезни подтверждается данными о повышении средних базальных концентраций СТГ при обострениях язвенной болезни 12-перстной кишки (Смагин, Иванников, 1979; Мосин, 1974) и значительным напряжением и истощением резервов СТГ-продуцирующего аппарата, что проявляется парадоксальным эффектом в виде снижения уровня СТГ при стимуляции инсулином у больных язвой желудочной локализации (Мосин, 1974).

Пентагастрин значительно увеличивает концентрацию СТГ в плазме, но этот эффект прослеживается только у мужчин, в женском организме его нет (Altomonte, Zoli, 1986). Это говорит о наличии обратной связи энтеринные пептиды - СТГ и отчасти объясняет сравнительно редкое обнаружение флоридной язвенной болезни у женщин в детородном возрасте (Лорие, 1958).

Таким образом, нетрудно обобщить факторы, способствующие развитию язвенной болезни с формированием язвы дуоденального типа. Это, во-первых, психологические особенности личности больного, характерные для неврастении, как правило, скрытой или субкомпенсированной: преобладание эмоциональной реакции на стресс над рациональной т.е.адреналинового типа стресс- реакции, продолжительность этой реакции уже в после окончания воздействия неблагоприятного фактора, легкость ее повторного запуска минимальным неблагоприятным воздействием вследствие неадекватно негативной оценки ситуации. Во-вторых, конституционально определенное преобладание вагоинсулярного типа регуляции пищеварения над гастринным (эмпирически выявляется связь такого типа регуляции в частности с группой крови 0(I), светлым цветом негустых волос, радужки, кожных покровов). И, в-третьих, курение, формирующее стойкую наркотическую зависимость, как эмоционального статуса нервной системы, так и вегетативного баланса организма от никотина.

Соответственно в лечении язвенной болезни ведущими элементами должны быть: нормализация психологического фона путем использования индивидуально подобранных методик аутотренинга, коррекции графика работы, оптимизация образа жизни и пр.; безусловный отказ от курения. При отсутствии стойкого эффекта от проводимой консервативной терапии язвы дуоденального типа, изнуряющего, торпидного течения язвенной болезни, угрозе или развитии осложнений возникают показания для оперативного лечения - ваготомии (детальное рассмотрение методик и способов проведения этого вмешательства выходит за рамки данной работы). Технически правильно и в адекватном обьеме выполненная ваготомия выводит желудочно-кишечный тракт из-под патологического воздействия на него постстрессорных вегетативных кризов, точнее их вагоинсулярной (гипогликемической) фазы, в результате:

- прекращаются непищевые, в т.ч. ночные "голодные" выбросы кислоты в просвет желудка;

- желудочная секреция развивается только в ответ на пищу, которая нейтрализует агрессивное воздействие желудочного сока;

- снижается кислотность и переваривающая способность желудочного сока;

- улучшается трофика желудочной стенки;

- снижается уровень СТГ, соответственно уменьшается наклонность к изъязвлению и рубцеванию стенки 12-перстной кишки и желудка.

Перечисленных изменений, как правило, бывает достаточно для заживления дуоденальной язвы. Язвы с желудочной локализацией сопровождаются активным аутоиммунным процессом (см. выше), поэтому для их излечения необходимо удаление субстрата аутоиммунной реакции - соответствующей гастринной зоны, т.е. адекватная резекция желудка.

Пилорические язвы занимают промежуточное положение, поэтому для точного определения оперативной (или консервативной) тактики необходима, по мнению автора, кроме общепринятых методик, клиническая и лабораторная оценка степени вегетативных расстройств (совместно с квалифицированным эндокринологом и невропатологом), а также исследование иммунологического статуса - соотношения фракций иммуноглобулинов, проб на наличие циркулирующих антител к гастринам и тканям желудочной стенки. Больные с язвенной болезнью нуждаются в обязательной курации психотерапевтом с целью выявления и устранения первичных причин этой психосоматической патологии.

Желчнокаменная болезнь.

Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) значительно чаще встречается у женщин (соотношение заболеваемости женщин и мужчин - 7:1 (Дедерер, Крылова, 1983; Зайцев, Гуревич, 1979), причем у мужчин она выявляется чаще в пожилом возрасте, то есть, в климактерическом и постклимактерическом периоде (там же). Поэтому автор считает обоснованным предположить ведущую роль в патогенезе этого страдания нарушений в системе гормональной регуляции менструального цикла.

В женском организме цикличная деятельность половой сферы влияет, по мнению автора, следующим образом на функционирование верхнего отдела желудочно-кишечного тракта.

Одним из эффектов эстрогенов является увеличение активности через звено тиреотропин-релизинг-фактор (ТТ-РФ) - тиреотропный гормон (ТТГ) (Felig, Baxter, 1982). Повышение функции щитовидной железы способствует ускорению смены симпатоадреналовой и вагоинсулярной фаз физиологических вегетативных колебаний за счет ускорения внутриклеточного метаболизма глюкозы. Другими словами, уменьшается период колебаний "вегетативного маятника" (увеличивается частота колебаний). Более высокая, по сравнению с таковой у мужчин, толерантность женского организма к гипергликемии (Felig, Baxter, 1982), обусловленная потребностями воспроизводства (Дильман, 1987), определяет, в свою очередь, больший размах (амплитуду) колебаний.

На протяжении одного менструального цикла, отмечается два периода подъема уровня эстрадиола - наиболее активного из эстрогенов (Sperrof, 1971). Первый - в фолликулиновую фазу одновременно с другими эстрогенами, второй - за 2-3 дня перед началом менструации. Им соответствуют два периода относительной вегетативной нестабильности с увеличением размаха (амплитуды) колебаний гликемии и, следовательно, уровня инсулина в крови. Уровень инсулина в свою очередь, определяет эффективность вагусной стимуляции желудочной секреции (см. выше). Кратковременные интенсивные подьемы уровня инсулина вызывают в верхнем отделе желудочно- кишечного тракта реакцию, отличающиеся как от характерной для нормального пищеварения, так и от "язвенного" типа желудочной секреции рассмотренной выше.

Лютеотропный гормон (ЛТГ, пролактин) выделяется главным образом в лютеиновую фазу менструального цикла. Концентрация пролактина и его аналога - хорионического гонадотропина значительно увеличивается во время беременности (Tyson, Freisen, 1973).

Под влиянием пролактина снижается продукция и выделение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), соответственно снижается уровень эстрогенов. Другой механизм его воздействия на желудочно-кишечный тракт, по-видимому, связан с его близостью по происхождению, структуре и действием в организме с СТГ (Баранов, 1962; Юдаев, 1976; Felig, Baxter, 1982), ЛТГ аналогично с СТГ снижает чувствительность тканей к инсулину, что способствует уменьшению размаха вегетативных колебаний и негативного воздействия этих колебаний на желудочно-кишечный тракт.

Стероидные гормоны желтого тела и плаценты (прогестерон и др.) также обладают свойством снижать активность иммунных реакций, что позволяет избежать иммунного повреждения плода (Дильман, 1987). Одновременным понижением активности иммунных реакций в энтеринной системе можно объяснить понижение секреторной и моторной деятельности желудочно-кишечного тракта и благоприятное течение язвенных поражений 12-перстной кишки и желудка во время беременности и во вторую половину менструального цикла, то есть в периоды повышенного уровня прогестерона в женском организме. Так, при секционном исследования рубцы в пилоро-дуоденальной зоне обнаруживаются у женщин в 4 раза чаще, чем у мужчин. В то же время язвы этой области обнаруживаются у мужчин в 4 раза чаще, чем у женщин (Лорие, 1958).

В результате различных стрессовых воздействий на регуляторный баланс (в том числе возраста, как универсального стрессора) в гипоталамо-гипофизарной системе повышается порог чувствительности механизма освобождения релизинг-факторов лютеинизирующего и лютеотропного гормонов (ЛГ-, ЛТГ-РФ) к эстрогенам. Обычного уровня эстрогенов поступающих из созревающего фолликула становится недостаточно для запуска гипоталамо-гипофизарной стимуляции овуляции выбросом лютеинизирующего гормона (ЛГ) и смены фолликулиновой фазы менструального цикла фазой желтого тела (Selye, 1952; Дильман, 1987; Зеленецкая, Бронштейн, 1987).

Это приводит к ановуляторному течению цикла, относительной, за счет недостаточности гормонов желтого тела, эстрогенизации и формированию синдрома мелкокистозного перерождения яичников. Кроме повышения общего уровня эстрогенов эти изменения приводят к освобождению из яичников биохимических предшественников эстрогенов не прошедших последних этапов синтеза - ароматизацию в атрофичной гранулезной ткани ановуляторного (персистирующего) фолликула и обладающих значительной андрогенной активностью (Зеленецкая, Бронштейн, 1987). Внешние проявления подобной деформации гормонального фона состоят в вирилизации, увеличении либидо и агрессивности, что позволяет использовать эти изменения внешности и поведения как клинические признаки прогестерон-дефицитных состояний, сопровождающихся утратой нормального физиологического цикличного типа обменных и вегетативных реакций характерных для здоровой женщины.

Вегетативная неустойчивость, обусловленная эстрогенизацией женского организма проявляется быстрой сменой периодов симпатоадреналового и вагоинсулярного преобладания, достигающего высоты криза. Во время вагоинсулярной фазы криза, более известной под названием "приливов" (чувство жара, слабость, головокружение, ощущение голода, слюнотечение, режущие и сжимающие боли в животе, гиперемия кожи и пр. (Puenescu-Podianu, 1973)), происходит кратковременная интенсивная вагоинсулярная стимуляция секреторного аппарата фундального отдела желудка, который отвечает коротким интенсивным выбросом кислого желудочного сока ("плевок кислоты").

По мнению автора в этом состоит - главное отличие "мужского" типа вегетативного дисбаланса (дизвегетоза), при котором нарастание уровня желудочной секреции происходит постепенно, но высокий уровень секреции сохраняется в длительное время (часами) от "женского", способствующего развитию желчнокаменной болезни. Постепенность нарастания секреции у мужчин дает возможность сужением привратника предотвратить дальнейшее массивное поступление кислого желудочного сока в двенадцатиперстную кишку. Но сужение пилорического канала происходит не мгновенно, поэтому, по мнению автора, в женском организме, кратковременный массивный выброс соляной кислоты частично "проскакивает" в двенадцатиперстную кишку. Далее, в результате практически одновременного контакта кислоты со слизистой не только тела и антрального отдела желудка, но и значительной части двенадцатиперстной кишки, происходит одновременное освобождение всего спектра энтеринов гастродуоденального сегмента. Это значительно отличается от физиологической последовательной активации энтеринного комплекса, который происходит при нормальном переваривании пищи.

Суммарный эффект одновременной активации гастродуоденального сегмента энтеринной системы вызывает спазм циркулярной мускулатуры дуоденальных сфинктеров, включая пилорус (уже после того как порция кислого желудочного сока поступила в двенадцатиперстную кишку). Это приводит к сегментированию двенадцатиперстной кишки, дуоденальной гипертензии, дуоденостазу, дуодено-гастральному рефлюксу. Одновременное нарастание выделения панкреатического сока и желчи в условиях дуоденальной гипертензии способствует стазу в протоках и рефлюксу в них. Рефлюкс дуоденального содержимого приводит к активации ферментов панкреатической секрета уже в протоках и поражению поджелудочной железы. Дуодено-билиарный рефлюкс вызывает появление нерастворимых фракций желчи в желчных протоках и пузыре, что является пусковым моментом холелитиаза.

Воздействие содержимого 12-перстной кишки, активированных панкреатических ферментов, длительный спазм сфинктеров Фатерова соска и пузырного протока способствует рубцовому перерождению гладкой мускулатуры этих образований. В результате, вместо функционирующего по типу перистальтики клапанного механизма формируется узкая ригидная трубка, не препятствующая рефлюксу. Желчный пузырь в этой ситуации играет роль демпфера, смягчающего перепады внутрипротокового давления, и ловушки, препятствующей попаданию агрессивного дуоденального содержимого во внутрипеченочные протоки. Высокая концентрация желчи приводит к формированию конкрементов в сложившихся условиях (стаз, гипертензия, рефлюкс в желчных путях) в первую очередь в просвете пузыря. Увеличению размеров образовавшихся конкрементов способствует беременность, во время которой возрастает содержание холестерина в желчи на фоне гипотонии пузыря и протоков. Малоподвижный образ жизни, привычка принимать основную часть суточного рациона, включая жирную пищу, в вечернее время незадолго перед сном также ведет к холестазу, увеличению концентрации пузырной желчи, а, следовательно, росту желчных камней. Повышенная нагрузка на протоковый аппарат при нарушении диеты ведет к манифестации уже сформировавшейся патологии. Болевой синдром в этом случае - не симптом калькулеза (при симптоме Курвуазье, как известно болей практически нет, он является отражением волн дуоденальных рефлюксов в протоковую систему поджелудочной железы с развитием тубулярного склероза и микрокистозно-склеротической дегенерации в исходе страдания.

Из изложенного вытекает вывод, что именно по этой причине холецистэктомия по поводу неосложненного калькулеза желчного пузыря, предпринятая у больных с сохраняющимися явлениями дискинезии в пилоро-дуоденальной зоне, в основе которых лежат вегетативные расстройства различной этиологии, как правило, приводят лишь к перемещению процесса склерозирования и камнеобразования вверх по протоковой системе с формированием так называемого "постхолецистэктомического синдрома". Попытки оперативного восстановления проходимости желчных и панкреатических протоков путем папиллопластики, наложения билидигестивных анастомозов в условиях сохраняющего вегетативных расстройств дают в большинстве случаев лишь облегчение рефлюкса и усугубление патологических изменений в желчных и панкреатических протоках.

Таким образом, по мнению автора, наличие у больных с ЖКБ, хроническим холецистопанкреатитом проявлений вегетативных кризов, клинических признаков вирилизации, эндоскопически выявляемого гастродуоденита, указывает на большую вероятность развития постхолецистэктомического синдрома. Профилактикой этого осложнения может быть предварительная (до операции) нормализация гормонального и вегетативного фона совместно с гинекологом и эндокринологом. В случае стойких изменений толерантных к терапевтическому лечению, может быть показана изоляция верхних отделов желудочно-кишечного тракта от воздействия вегетативных кризов и оперативным путем - селективной проксимальной ваготомией (СПВ). Кроме того, проведение операции холецистэктомии (в т.ч. лапароскопической) только по поводу наличия конкрементов в желчном пузыре не может быть показано больным с выраженными явлениями климактерия в связи с высоким риском развития у этой категории постхолецистэктомического синдрома. Более правильно сужать в этот период показания к холецистэктомии до неотложных и проводить плановое вмешательство после стойкой стабилизации гормонального и вегетативного фона, т.е. в более пожилом возрасте в случае неосложненного течения калькулеза.

При тщательном сборе анамнеза, как правило, удается выяснить связь между возникновением первых признаков расстройств гастродуоденальной зоны (боли в эпигастрии, тошнота, отрыжка, изжога, транзиторная (преходящая) желтуха) и периодами относительной эстрогенизации связанных с гормональной нестабильностью (подростковый, после прерванной беременности, преклимактерический). Кроме этого, прослеживается связь с длительными психоэмоциональными перегрузками, контактом с вредным веществами тропными к центральной нервной системе и способствующими развитию вегетативных расстройств: органическими растворителями, фосфорганическими соединениями, тяжелыми металлами, радиоактивными материалами и пр. Одним из признаков характерной вирилизации и повышенного риска развития желчнокаменной болезни кроме усиленного роста волос на лице и теле у женщин, является клиновидный рост волос на лбу (у мужчин и женщин).

С целью подтверждения предложенной гипотезы, может быть использовано одновременное параллельное определение уровня инсулина и C-пептида в v. porta и в общем кровотоке. Для этой цели, можно было использовать технику длительной (до нескольких дней) катетеризации v. porta в ходе обычных хирургических операций на органах брюшной полости, при которых необходима инфузия лекарственных средств в портальный кровоток в послеоперционном периоде.

Приложения.

Вниманию читателей автор представляет несколько гипотез, которые возможно будут подтверждены либо отвергнуты последующими научными и клиническими исследованиями.

1. Выраженные колебания вегетативного статуса в период неадекватно длительной стрессорной реакции, приводят к состоянию, когда на фоне имеющегося в тканях высокого запроса на основные субстраты метаболизма (глюкоза, кислород) вследствие высокого уровня инсулинизации, одновременно имеет место недостаточный транспорт этих субстратов в клетку вследствие генерализованного спазма периферического сосудистого русла. В наиболее остром варианте это является угрозой развития острых некрозов тканей (инфаркт миокарда, кишечника, первично-некротический панкреатит, синдром Уотерхауза-Фридрихсена и т.п.). В менее остром - дистрофических изменений в органах и тканях, например миокардиодистрофия. В хроническом варианте в подобной ситуации происходит вынужденная активизация эмбриональных ростовых факторов (локальных внутриклеточных аналогов СТГ, в норме находящихся в блокированном состоянии). Таким путем тканям удается вывести обмен из-под фатального воздействия вегетативных колебаний (аналогично СТГ на уровне всего организма - см. выше), но разблокирование эмбриональных ростовых факторов в условиях стресс-блокады иммунной системы представляет высокий риск злокачественного роста.

2. Появление стресс-язв (Cörling) можно объяснять интенсивной вагоинсулярной компенсацией повышенного уровня стресс-гормонов. Побочный эффект вагоинсулярной активации - выделение кислоты фундальным отделом желудка, приводит в условиях неадекватной деятельности желудочно-кишечного тракта в период стресса к длительному депонированию кислого содержимого в верхних отделах тонкой кишки. В сочетании с глубоким ухудшением трофики кишечной стенки это ведет к формированию дефектов слизистой. Дополнительным моментом является полная иммунодепрессия, которая резко подавляет энтеральное питание как иммунный процесс (Baron, Moody, 1981).

3. Выраженные расстройства вегетативных функций, заключающиеся смене тяжелопротекающих симпатадреналовых и вагоинсулярных кризов, являются, по мнению автора, основой патогенеза и клиники так называемого похмельного синдрома. По описанному выше механизму чередование этих кризов приводит, с одной стороны, к ухудшению кровоснабжения и трофики панкреатической ткани во время симпатоадреналовой фазы за счет сосудистого спазма, с другой стороны, к массивным рефлюксам в желчные и панкреатические протоки с активацией ферментов во вне- и внутрипеченочных и панкреатических протоках в вагноинсулярную фазу. По мнению автора, описанный механизм один из основных в патогенезе острого алкогольного панкреатита.

4. Длительное и сверхдлительное стрессовое состояние (т.е. состояние эмоционального напряжения с выраженным компонентом страха, в т.ч. внешне подавляемого) у лиц с конституциональным преимущественно адреналиновым (эмоциональным) типом реакции на стресс по необходимости приводит к повышению инкреции инсулина поджелудочной железой (см. выше). Прогрессирующая декомпенсация функции инсулярного аппарата обладающего относительно невысокими резервными возможностями постепенно ведет к нарастающей гипергликемии, т.е. формированию сахарного диабета II типа.

У лиц с преимущественно норадреналиновым (рациональным) типом реакции на стресс увеличение доставки метаболитов (глюкоза, кислород) к мотивационным структурам головного мозга обеспечивается централизацией общего кровотока в виде вначале преходящей, а затем стойкой артериальной гипертензии на периферии. Поскольку сосудистое русло этих образований не имеет собственных регуляторных механизмов (анатомически отсутствует гладкомышечный слой в сосудах этой области), то артериальная гипертензия обеспечивается через активацию нескольких механизмов, которые в настоящее время достаточно хорошо изучены и являются «мишенями» для соответствующих гипотензивных препаратов. Таким образом, ценой за нормальное функционирование мотивационных структур является вначале преходящая, а затем и стойкая артериальная гипертензия на периферии с нарастающим риском осложнений. Снижение и рассогласование кровотока в бассейне Велизиевого круга и в смежных с ним сосудах в результате атеросклеротических изменений чревата аналогичными последствиями. Интересно заметить, что даже кора головного мозга для мотивационных структур в этой ситуации представляет собой «периферию», интересами которой «можно пожертвовать» (головная боль, риск кровоизлияния). Кроме всего прочего, врач, назначающий гипотензивные препараты с целью профилактики инсульта, кардиодистрофии и пр., по необходимости должен учитывать и возможный дементивный эффект терапии, который развивается вследствие угасания активности мотивационных структур в результате снижения их гемоперфузии, что особенно актуально для больных с высоким интеллектуальным уровнем.

Адекватная стрессорному воздействию интенсивность реакции, включая баланс между ее эмоциональным и рациональным составляющими, судя по последним исследованиям в области интенсивной терапии и реанимации, обеспечивается оптимальным соотношением уровней половых гормонов, причем сам уровень, т.е. абсолютная концентрация того или другого гормона имеет меньшее значение.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Арнаудов, Г.Д. (1978) Лекарственная терапия. "Медицина и физкультура", София, 575.

Балаболкин, М.И. (1971) Содержание гормона роста в сыворотке крови в норме и при некоторых заболеваниях: Автореф. дис. докт. Ленинград.

Баранов, В.Г. (1984) Руководство по клинической эндокринологии. Ленинград, "Медицина".

Баранов, В.Г. (1979) Физиология эндокринной системы. Ленинград, "Наука".

Бару, O.M. (1962) Исследование катехоламинов в моче человека. Биохимия, №. 2, 260-265.

Бережная, Н.М. (1986) Аллергология. Киев, "Наукова думка".

Боянович, К. (1974) Патогенез язвенной болезни и кора надпочечников. Клин. мед., № 11, 38.

Брейтман М.Я. (1949) Семиотика и диагностика эндокринных заболеваний Ленинград, "Медгиз"

Василенко, В.Х.; Широкова, К.И.. (1967) Течение язвенной болезни у женщин. Тер. архив, № 11, 50.

Василенко, В.Х.; Гребенев, А.Л.; Шептулин, A.A. (1984) Язвенная болезнь. Москва, "Медицина".

Васильев, В.Н.; Чугунов, В.С. (1985) Симпатико-адреналовая активность при различных функциональных состояниях человека. Москва, "Медицина".

Веретянов, И.И.; Дмышко, Л.M. (1972) Об изменениях в слизистой оболочке желудка человека под влиянием инсулина. Клин. мед., № 5, 90 .

Газетов, В.М.; Балаболкин, И.Н. (1966) Содержание гормона роста у опухолевых больных. Вопросы онкологии, №.12, 30.

Горшков, В.А.; Насонова, Н.В.; Колесова, Е.Б (1987) Регионарная кислотно-пептическая активность при гастродуоденальных язвах. Тер. архив, №2, 13-15.

Гросман, Б.Е. (1980) Содержание С-пептида в крови при язвенной болезни. В: Эндокринные железы и болезни органов пищеварения. Ставрополь.

Дедерер, Ю.М.; Крылова, Н.П.; Устинов, Г.Г.; (1983) Желчнокаменная болезнь. Москва, "Медицина".

Дильман, В.М. (1967) Четыре модели медицины. Ленинград, "Медицина", 1987.

Зайцев, В.Т.; Гуревич, З.А.; Почепцов, В.Г. (1979) Желчнокаменная болезнь. Харьков.

Зеленецкая, В.А., Бронштейн, M.E. (1987) Гормональные и морфологические аспекты синдрома Штейна-Левенталя; Обзор литературы. Мед. реф. журнал, XX, 1987, № 7, 24

Кочкарев, В.М. (1970) Экскреция эстрогенов и андрогенов у больных язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки: Автореф. дис. докт., Баку .

Кочкарев, В.М. (1970) К вопросу об экскреции эстрогенов и андрогенов у больных язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки. Тер. архив,№.10, 31.

Комаров, Ф.И. (1966) Суточный ритм биологических функций у здорового и больного человека. Ленинград, "Медицина".

Комаров, Ф.И.; Радбиль, О.С. (1978) Некоторые новые данные о патогенезе, клинике и лечении язвенной болезни. Москва, "Медицина".

Королев, Б.А.; Пиковский, Д.Л. (1971) Осложненный холецистит. Москва, "Медицина".

Крыжановская, И.И.; Петий, С.И.. (1970) Глюкокортикоидная функция коры надпочечников при язвенной болезни. Врачебное дело, №.4, 112 .

Крылов, А.А.; Решетнева, Е.М. (1987) Некоторые гормональные показатели и циклические нуклеотиды при язве 12-перстной кишки. Врачебное дело № 3, 65-68.

Лорие, И.Е. (1958) Язвенная болезнь. Москва, "Медгиз".

Малов, Ю. С.; Ефимов, А.В. (1981) Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных язвенной болезнью и хроническим гастритом. Тер. архив, №.12, 93-96 .

Мазурин, А.Ф. (1984) Болезни органов пищеварения у детей. Москва, "Медицина".

Мизин, В.Т. (1972) Глюкокортикоидная функция коры надпочечников при язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки. Казанский мед. журнал, №.3, 4.

Мосин, В.И. (1974) Желудок и гормоны. Ставрополь.

Мосин, В.И. (1981) Язвенная болезнь. Гормональные аспекты патогенеза. Ставрополь.

Мосин, В.И.; Радбиль, О.С. (1976) Эндокринный профиль заболеваний органов пищеварения. Москва, "Медицина".

Панцырев, Ю.М.; Гринберг, А.А. (1979) Ваготомия при осложненных дуоденальных язвах Москва, "Медицина".

Петров, Р.В. (1987) Иммунология. Москва, "Медицина".

Пуэнеску-Подяну, A. (1976) Трудные больные. Неопределенно выраженные труднообъяснимые страдания. Бухарест.

Реут, A.A.; Погодаев, Н.Н. (1988) Иммунологические аспекты язвенной болезни 12-перстной кишки. Хирургия, №5, 57 .

Рысс, С.М., Рысс Е.С. (1968) Язвенная болезнь Ленинград, "Медицина"

Саланда, Б.С. (1980) Инкреторная функция поджелудочной железы у больных язвенной болезнью. В кн.: Эндокринные железы и органы пищеварения, под ред. Мосин, В.И., Ставрополь, 54 .

Сапроненков, П.М. (1978) Клинико-иммунологические сопоставления при хронических заболеваниях желудка и 12-перстной кишки: Автореф. дис. докт., Ленинград.

Савченко, О.Н. и соавт. (1974) Гипофизарно-овариальные соотношения в процессе формирования овуляторного цикла у девочек. Акуш. и гинекология, №.8, 1-6 .

Селье, Г. (1960) Очерки об адаптационном синдроме. Москва, "Медицина".

Сидоренко, Л.Н. (1986) Гормональная терапия предрака и рака молочной железы. Ленинград, "Медицина".

Слинчак, С.М.; Шаповал, Б.В. (1975) Рак желудка и эстрогенные нарушения. Врачебное дело, №.7, 6 .

Смагин, В.Г.; Иванников, И.О. (1979) Секреция гипофизарных гормонов в фазе обострения язвенной болезни 12-перстной кишки. Тер. архив, № 10, 84 .

Старосельцева, Л.К. (1970) в кн. Диабет. София, 26 .

Старосельцева, Л.К. (1972) в кн. Актуальные проблемы физиологии, биохимии и патологии эндокринной системы. Москва, "Медицина", 303.

Степашкина, К.И.; Подлесная, В.А. (1973) Состояние углеводного обмена у больных язвенной болезнью желудка и 12-перстной кишки. Врачебное дело, №.10, 1.

Свядощ, А.М. (1982) Неврозы, Москва, "Медицина".

Трофимов, В.М.; Калинин А.П.; Нечай А.И. (1991) Клин. медицина №3, 102-106

Уголев, A.M. (1978) Энтериновая (кишечная гормональная) система. Ленинград, "Медицина".

Чугунов, В.С.; Васильев, В.Н. (1984) Неврозы. Неврозоподобные состояния и симпатико-адреналовая система: объективизация диагностики, терапия, прогнозирование. Москва, "Медицина".

Юдаев, Н.A.; Афиногенова, С.А. (1976) Биохимия гормонов и гормональной регуляции. Москва, "Наука".

Юдин, С.С. (1955) Этюды желудочной хирургии. Москва, "Медгиз", .

Юнг, Ф.; Корнер, Ф. (1964) Гормон роста. В кн.: Диабет, Москва, "Медицина", 181.

Altomonte, L. & Soli, A. (1986) Stimulatory effect of pentagastrine on growth hormone and prolactine secretion in normal sub>jects. Exp. Clin. Endocrinology, 3, 334-338.

Antoniades, H. N. & Simon, J. (1973) Biochem. and Biophys. Communs, 53, 182.

Axelrod, J. & Weinshilbaum, R. (1972) N. England J. Med., 287, 237.

Axelrod, J. & Reisine, T.D. (1984) Stress hormons: their interaction and regulation. Sciens, vol. 224, N 4648, 452-459.

Baron, J.H. & Moody, F.G.(1981) Gastroenterology. Butterworth, London,.

Baxter, J.D. & McLeod, K.M. (1979) The Molecular basis for hormone action. - In: Metabolic control and disease/ Eds. Bondy, P.K. & Rosenberg, L.E., Philadelfia Sounders, 104-106.

Berger, G. ( 1977) Sistem APUD. Cah. med., 3, 297-300.

Brownstein, M. (1977) Neirotransmitters and hypothalamic hormones in the central nervous system. Fed. Proc., 36, 1960-1963.

Brounstein, M. (1977 b) Studies of the distribution of biologically active peptide hormones and pituitary regulation. N.Y., London, 41-48.

Castro, J. (1973) Blood levels of glucosae and insulin in duodenal ulcer and their correlation with the gastric secretion. Rev. esp. Enferm. apar. dig., 41, 5, 583-590.

Canon, M.C. & Nuttal, F.Q. (1986) The Serum insulin and plasma glucose responses to milk and fruit products in type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia, 29, 11, 784-791.

Cantor, C.R. & Shimmel, T.J. Biophysical chemistry. San Francisco, 1980.

Capper, W.M. & Butler ,T.J. (1963) Variation in size of the gastric antrum: measurement of alkaline area associated with ulceration and pyloric stenosis. Ann. Surg., 281-291, 1966.

Catt, K.G. & Dufan, M.L. (1977) Peptide hormone receptors. Ann. Rev. Physiol., 39, 529-557.

Cirvan, D.P. & Hansky, J. (1974) The Response of gastric secretion and serum gastrin to an insulin infusion test in patients with duodenal ulcer. Amer. J. dig. Dis., 19, 1977.

Deibert, D.C. & De Fronso, R. (1980) Epinephrine-induced insulin resistance in man. J. Clin. Invest., , 65, 717.

Earl, J.M. (1967) P.H. JAMA, 201, 628.

Farmer, D.A., Burke, P.M. & Smitwick, B.H. (1953) Surg. Forum, 4, 316.

Felig, P. & Wahren, J. (1971) Influence of endogenous insulin secretion on splanhnic glucosae and aminoacid metabolism. J. Clin. Invest., 50, 1702.

Felig, P. & Baxter, J.D. (1982) Endocrinology and metabolism. New York,.

Friesen, H. (1964) Endocrinology. 75, 692.

Friesen, H. & Astwood, E.B. (1965) Hormones of the anterior pituitary body. New Engl. J. Med. 272, 1272.

Froech, E.R. & Burgi, H. (1963) Antibody suppressible et non-suppressible insulin-like activities in human serum and their physiological significance. An insulin assay with adipose tissue of increased precision and specificity. J. Clin. Invest, 42, 1816.

Ishicava, K. & Shima, K (1979). Mechanism of hypoglicaemia observed in a patients with insulin autoimmune syndrome. Diabetes, 26, 500.

Garber, A.G. & Gryer, P.E. (1976) The role of adrenergic mechanism in the sub>strate and hormonal response to insulin induced hypoglycemia in man. J. Clin. Invest. 58, 7.

Gregory, R.A. (1974) The Gastrointestinal hormones a review of recent advances. J. Physiol. (London), 241, 1-32,.

Gregory, R.A. & Tracy, H.J. (1974) Isolation of two "Biggastrins" from Zollinger-Ellison tumor tissue. Gut, 15, 683-685,.

Gregory, R.A. & Tracy, H.J. (1975) The chemistry of the gastrins. Some recent advances. - In: Gastrointestinal Hormones. Edited by J.C.Thompson Univ. of Texas Press, Austin, 13-24.

Grossman, M. (1978). Gastrointestinal hormones and the pathology of the digestive system. Plenum Press, N.Y., London,.

Hamburg, S. & Hendler, R. (1979) Epinephrine exquisite sensitivity to tissue diabetogenic effects in normal man. Clin. Res. 27, 252A.

Henderson, I.C. (1971) Suppression of liver DNA synthesis by cortisone. Endocrinology, 88, 1471.

Hyrshowitz, B.I. & O'Leary, D.K. (1964). Am. J. Dig. Dis., 9, 379-397.

Hyrshowitz, B.I. (1967) Am. J. Dig. Dis. 12, 19-25.

Houssay, B.A. (1942) Advancement of knowledge of role of hypophysis in carbohydrate metabolism during last 25 years. Endocrinology, 30, 884.

Humphray, C.S. & Dyces, J.R.W. (1972) Glucose tolerance and insulin secretion in patient with chronic duodenal Ulcer. Brit. Med J., 4, 393.

Hunter, W.M. (1966) Metabolism., 15, 596.

Karlquist, P.A. & Fransen, L. (1986) Lysophosphatidylcholine and taurodeoxycholate increase stomach permeability to different-sized molecules. Scand. J. Gastroenterol., 21, 9, 1039-1045.

Keller, U. & Pasquel, M. (1978) C-peptid-Bestimmung bei diabetikern zur beurteilung der insulinbedurftigkeit. Schweiz. Med. Wshr. 117, N 6, ,187-192.

Konturek, S.J. (1978) Mechanisms of the inhibitory action of prostaglandins on meal-induced gastric secretion. Digestion (Basel), 7, 4, 281-290.

Kornel, L. (1973) On the effects and the mechanism of action of corticosteroids in normal and neoplastic target tissues findings and hypothesis with a review of information on intracellular steroid receptors in general. Acta endocrinol., 178, 7-45.

Kostyo, J.L. & Knobil, E. (1959) The effect of growth hormone on the vitroincorporation of leucini-2-C¹⁴ in the protein of rat diaphragm. Endocrinol., 65, 395.

Lawrenčic, M.C. (1978) Acta Med. Jugoslav., 32, 1, 63.

Levitt, E.F. (1964) Hypnotic induction of anxiety. Springfield, Illinois,.

Luft, R. & Cerasi, E. (1968) Human growth hormone as a regulator of blood glucosae concentration and as a diabetogenic sub>stance. Acta endocrinol., 56, 124, 9.

Luft, R. & Guillemin, R. (1974) Growth hormone and diabetes in man. Old concepts - new implication. Diabetes, 23, 783.

Lyngsöe, J. (1964) The Insulin-like activity in serum determined by the rat epydidymal fat method. Acta med. scand., 175, 401.

McGuigan, J.E. (1968) Gastric mucosal intracellular localization of gastrin by immunofluorescence. Gastroenter., 55, 315-327,.

Mosin, V.I. (1974) Stomach and hormones. Stavropol, (in Russian).

Mosin, V.I. (1981) Ulcer Disease. Hormone aspects of pathogenesis. Stavropol, (in Russian).

Mosin, V.I.. & Radbil, O.S. (1976) Endocrine profile of the digestion organs disorders. Moscow, "Meditsina" (in Russian).

Munk, A. (1971) Glucocorticoid inhibition of glucose uptake by peripheral tissues old and new evidence molecular mechanisms and physiological signification. Perspect. Biol. Med., 14, 1, 265-289.

Olafsky, J.M. (1975) Effect of dexamethazone on insulin binding glucose transport and glucose oxidation of isolated rat adypocytes. J. Clin. Invest., 56, 1499.

Olson, W.H. & Necheles, H. (1953) Initial depression of human gastric secretion by insulin. Gastroenter., 24, 362.

Pears, A. (1977) The diffuse neuroendocrine system and the APUD-concept. Related endocrine peptides in brain intestine. Pituitary, placenta anuran cutaneous glands. Med. Biol., 55, 115-125.

Rabinowitz, D. (1966) Burges diabetes, , 15, 904.

Rastogy, K.S. & Campbell, J. (1970) Affects of growth hormone on cortisone induced hyperinsulinemia and reduction in pancreatic insulin in the mouse. Endocrinol., 87, 226-232.

Riecken, E. & Steinhagen, P. (1976) Ther. Woche, 26, 52.

Rubenstein, A.L. (1977) Clinical signification of circulation C-peptide in diabetes mellitus and hypoglycemic disorder. Arch. Intern., 1977, 137, 625.

Sacca, L. & Cherwin, R.S. (1979) Influence of continuous physiologic hyperinsulinemia on glucose kinetics and counterregulatory hormones in normal and diabetic humans. J. Clin. Invest., 63, 849.

Scow, R.O. & Chernick, S.S. Action of the pituitary and adrenal hormones in the development of the diabetic ketosis. (1971) Proc. 8 Intern. Congr. Diabet. Feder, Buenos Aires, N 123, 777-780.

Selye, H (1952) Essay of adaptation syndrome.

Speroff, L. (1971) Am. J. Obst. Ginecol., 109, 234.

Staroseltseva, L.K. (1970) In. Diabetes. Sofia, p.26 (in Russian).

Staroseltseva, L.K. (1972) In: Current problems of physiology, biochemistry and pathology of endocrine system. Moscow, "Meditsina", p.303 (in Russian).

Steele, R. (1975) Influences of corticosteroids on protein and carbohydrate metabolism. In: Handb. Physiol., sect.7, v.6, Washington, , 135-168.

Tasaca, Y. (1975) Levels of pancreatic glucagon, insulin and glucose during twenty four hours of the day in normal sub>jects. Horm. Metabol. Res., 7. 205.

Tomkins, G.M. (1975) The Metabolic code. Science, 189, 760.

Torres, A.J. & Ortega, L. (1986) Antralgastrin-producing G-cells and somatostatin-producing D-cells in peptic ulcer. Virchows Arch. Abt. A., Pathol. Anat., 410, 3, 165-172.

Tyson, J.E. & Friesen, H.G. (1973) Factors influencing the secretion of human prolactin and growth hormone in menstrual and gestational women. Am. J. Obst. Gyn., 116, 377.

Waldhaus, W.K. & Gasic, S. (1987) Effects of stress hormones on splanchnic sub>strate and insulin disposal after glucose injection in healthy humans. Diabetes, 36, N 2, 127-135.

Wilhelmi, A.E. (1960) Human pituitary hormones. CIBA Found Colloq. Endocrinol., 13, 186.

Winter, J.S.D. & Faiman, C. (1973) The development cyclic pituitary-gonadal function in adolescent females. J. Clin. Endocrin., 37, 714-718.

Yalow, R.S. & Berson, S.A. (1960) Immunoassay of endogenous plasma insulin in man. J. Clin. Invest., 39, 1157.

Yung, F. & Korner, F. (1964) Growth hormone. In: Diabetes, Moscow, "Meditsina", p.181 (in Russian).

15