Желтухи (работа 1)

Возникновение желтухи всегда обусловлено нарушением обмена билирубина, который образуется в результате распада гемоглобина эритроцитов и разрушения гема. Гемоглобин превращается в билирубин в ретикулоэндотелиальной системе, преимущественно в печени» селезенке и костном мозге в результате слож­ного комплекса окислительно-восстановительных реакций. Ко­нечным продуктом распада гема является биливердин, не содер­жащий железа и белковой части (свободный билирубин). За сут­ки у здорового человека распадается около 1 % циркулирующих эритроцитов с образованием в среднем 120 мг билирубина, при этом 15% его образуется из гемоглобина незрелых и преждевре­менно разрушенных эритроцитов и других гемосодержащих ве­ществ. Это так называемый шунтовый билирубин, количество которого может значительно увеличиваться при болезнях, свя­занных с неэффективным эритропоэзом (железодефицитная ане­мия, пернициозная анемия, талассемия, сидеробластическая ане­мия, эритропоэтическая порфирия, свинцовое отравление). Образовавшийся в результате распада гемоглобина свободный билирубин в крови соединяется с альбумином (альбумин-билирубиновый комплекс). В последующем происходит отделении свободного (непрямого, неконъюгированного) билирубина оn альбумина на уровне микроворсинок гепатоцитов (цитоплазматическая мембрана), захвате его внутриклеточным протеином (белок лиганд) и переносе в цитоплазму гепатоцита. На мембра­не эндоплазматической сети непрямой билирубин при участии специфического фермента (УЦФ-глюкуронилтрансфераза) превра­щается в глюкуронид билирубина.

Соединение билирубина с глюкуроновой кислотой делает его растворимым в воде, что и обеспечивает переход его в желчь, фильтрацию в почках и быструю (прямую) реакцию с диазореактивом. Образующийся пигмент глюкуронид-билирубин называ­ется связанным или прямым билирубином. Существуют диглюкоронид и моноглюкуронид билирубина. Выделение билирубина в желчь представляет собой конечный этап обмена пигмента в печеночных клетках. В желчи обнаруживается в основном лишь конъюгированный билирубин. Билирубин выделяется из гепато­цитов в желчь через цитоплазматические мембраны билиарного полюса с участием лизосом и пластического комплекса. Конъю­гированный билирубин в желчи образует макромолекулярный комплекс с холестерином, фосфолипидами и солями желчных кислот. С желчью билирубин поступает в тонкую кишку, где под влиянием кишечной микрофлоры образуется уробилиноген, часть которого всасывается через кишечную стенку, попадает в пор­тальную вену и током крови переносится в печень. В печени пиг­мент полностью разрушается. Основное количество уробилиногена из тонкого кишечника поступает в толстый и выделяется с калом. Количество фекального уробилиногена (стерюобилиногена) варьирует от 47 до 276 мг в день в зависимости от массы тела и пола

Уровень уробилиногена в моче у здоровых людей невысок, и при исследовании используемые пробы выпадают отрицатель­ными Он может повышаться при гемолизе, когда уровень неконъюгированного (связанного) билирубина в плазме крови ре­зко увеличен При механической желтухе уробилиноген в моче отсутствует, но зато имеет место билирубинурия, так как при этой патологии в крови увеличивается уровень прямого (конъюгированного) билирубина, который проходит через почечный барьер

Желтушность кожи и видимых слизистых оболочек стано­вится заметной тогда, когда уровень сывороточного билирубина достигает 50 ммоль/л и выше Выделяется три типа желтух надпеченочная, печеночная и подпеченочная. Их можно разделить на основании клинических, биохимических и инструментальных исследований, результаты которых базируются на понимании ме­таболизма билирубина.

При многих заболеваниях желтуха может иметь диагности­ческое значение .

Преобладающий тип билирубина в сыворотке крови следует определить перед постановкой диагноза

Преимущественное увеличение неконьюгированной фракции билирубина наблюдается при гемолизе, синдроме Жильбера, Криглера — Найяра (дети), при рассасывании больших посттрав­матических гематом, но без клинически определяемой желтухи

Преобладание коньюгированнои гипербилирубинемии имеет место при холестазах (внутри- и внепеченочных), синдроме Дабина — Джонсона

Клинические признаки

Важно систематизировать симптомные проявления заболе­вания

Анамнез

1 Профессия (связанная с алкоголем, контактом с животны­ми, воздействием гепатотоксических ядов)

2 Предшествующие путешествия за границу (посещение эн­демических районов по малярии)

3 Контакт с желтушными больными

4 Инъекции, особенно во внебольничных условиях (нар­котики, переливание крови и плазмы, экстракция зубов, татуи­ровки)

5 Лекарства, особенно травяные сборы

6 Сексуальные связи

Проанализировать другие клинические симптомы (последо­вательность появления симптомов часто помогает отдифференцировать гепатит от других причин желтухи), анорексия, тошно­та, отвращение к курению (гепатит), боли в верхнем квадранте живота справа (камни желчного пузыря), падение веса (новооб­разования), темная моча, светлый кал, кожный зуд (холестаз), лихорадка, озноб (холангит, абсцесс печени), объективные ис­следования (физикальные данные)

Желтуху легче выявить при хорошем дневном освещении по­мещения Первые признаки желтухи появляются на склерах (этот симптом обычно предшествует изменению цвета мочи)

Желтуха не позволяет распознать заболевания Необходи­мо обращать внимание на другие симптомы, которые являют­ся характерными для острых и хронических болезней печени При остром гепатите отсутствует падение массы тела с момен­та появления желтухи, а увеличенная печень имеет мягкую консистенцию

При хроническом гепатите и циррозе печени обычно имеют­ся следующие физикальные признаки лейконихия (появление белых участков на ногтевых пластинках), уменьшение мышеч­ной массы (мышечная гипотрофия), телеангиоэктазии («сосуди­стые звездочки»), спленомегалия, асцит, периферические отеки, выпадение волос в подмышечных областях и на лобке, атрофия яичек, контрактура Дюпюитрена Некоторые симптомы являются характерными как для острых, так и для хронических заболева­ний печени, а именно «печеночные» ладони (пальмарная эрите­ма), подкожные кровоизлияния, телеангиоэктазия лица, сплено-мегалия, увеличенная или уменьшенная печень

Однако следует заметить, что ни один из перечисленных симп­томов не является обязательным как для острого, так и для хро­нического заболевания печени, поэтому необходимо обращать внимание на другие симптомы: спутанность сознания и изменение личности (печеночная энцефалопатия), сладкий, тошнотворный запах изо рта (печеночная недостаточность), «хлопающий» тремор вытянутых рук с раздвинутыми пальцами — астфиксис (пе­ченочная энцефалопатия), расширенные пупочные вены с радиаль­ным отхождением от пупка — caput medusae (синдром порталь­ной гипертензии), расширенные околопупочные вены идут только вверх (обструкция только нижней половины), артериальные шумы при аускультации над печенью (гепатома или острый алкогольный гепатит), светлый кал, более достоверно определяемый при рек­тальном исследовании (холестатическая желтуха).

Обязательные исследования для бальных желтухой

Анализ крови - минимальный набор клинико-биохимических показателей, необходимых для проведения дифференциальной ди­агностики желтух.

Печеночные ферменты (АсАТ, а также АлАТ, щелочная фосфатаза) являются надежными критериями в оценке цитолитического и холестатического синдромов.

Повышение содержания гаммаглютамилтранспептидазы и ще­лочной фосфатазы отражает поражение печени, тогда как юсти­рованное повышение последней может быть связано только с патологией костной ткани.

Сывороточный альбумин, коагуляция и протромбиновое вре­мя являются лучшими маркерами, отражающими синтетическую функцию печени, но уровень сывороточного альбумина может быть также связан с перераспределением жидкости в организме (например, при отеке, диарее).

Исследование мочи

Для оценки типа желтухи моча исследуется менее часто, чем кровь. Билирубин в моче отсутствует при надпеченочной желту­хе (моча светлая, обычная). Уробилин в моче отсутствует при полном ходестазе. Билирубин в моче присутствует при подпеченочной и внутрипеченочной желтухе, если уровень конъюгиро-ванной фракции в крови достигает 15 ммоль/л и более.

Другие исследования

При УЗИ возможно выявление расширенных внутри- и внепеченочных желчных протоков, наличие метастазов в печени. Метод позволяет определить размеры печени, селезенки, ПДЖ, оценить портальный кровоток, лимфоаденопатию, асцит, но с его помощью невозможно диагностировать цирроз печени. Расши­рение протоков — объективное доказательство в поддержку на­личия механической обструкции билиарного тракта. Нерасширен­ные желчные протоки дают основание предположить наличие вну-трипеченочного холестаза. Однако необходимо иметь в виду, что даже при наличии внепеченочной обструкции (стриктура, опу­холь, холедохолитиаз) иногда отсутствует дилатация протоков. Общий желчный проток обычно бывает умеренно расширенным у больных, перенесших холецистэктомию. Результаты исследо­вания зависят от квалификации специалиста и модели аппарата.

При рентгеновском исследовании грудной клетки следует ис­ключить рак бронхов и метастазы в легкие.

Исследования при внепеченочных и внутрипеченочных холестатических желтухах представлены в соответствующем разделе.

Дополнительные исследования проводятся в зависимости от типа желтухи, результатов проведенных исследований и предпо­лагаемого диагноза.

Надпеченочная желтуха

Желтуха умеренная, сывороточный билирубин редко превышает 90 ммоль/л, неконъюгированный. Нет изменений в окраске мочи

1 Сывороточный гаптоглобин (снижен при гемолизе)

2 Прямой тест Кумбса

3 Консультация гематолога (исследование костного мозга, тест для исключения ночной пароксизмальной гемоглобинурии).

Печеночная желтуха

1 Вирусные маркеры (HBsAg, HBeAg, антитела к вирусу ге­патита А, С, D и другие исследования для обеспечения этиологи­ческой диагностики гепатитов)

2 Реакция Пауль — Буннеля при подозрении на инфекцион­ный мононуклеоз

3 Антигладкомышечные, антимитохондриальные и антинук-леарные антитела, если вирусные маркеры отрицательные и име­ются симптомы аутоиммунного гепатита или первичного билиар-ного цирроза печени

4 Биопсия печени, если диагноз остается неясным в результате проведенных неинвазивных исследований и предполагается хро­ническое активное заболевание печени или ферменты печени ос­таются не нормальными после острого вирусного гепатита В биоптатах должны быть определены железо и медь.

5 Если отсутствуют вирусные маркеры и аутоантитела, не­обходимо исследовать сывороточное железо, железосвязываю-щую способность крови, ферритин (гемахроматоз), медь сыво­ротки, церрулоплазмин и 24-часовую экскрецию меди (болезнь Вильсона — Коновалова).

Лекарственные повреждения печени

Список лекарств, которые вызывают повреждения печени, до­вольно значительный, но лекарственно индуцированные желтухи встречаются нечасто Повреждения печени, связанные с лекарствами, обычно проявляют себя бессимптомным повышением печеноч­ных ферментов Гепатотоксический эффект различается на дозозависимый, который проявляется при приеме большого количе­ства того или иного препарата, и дозонезависимый, связанный с идиосинкразией

Лекарственное повреждение печени подозревается, когда изменя­ются лабораторные показатели или появляется желтуха в преде­лах 3-х месяца от начала приема нового препарата Эозинофилия крови не является характерной, в то же время увеличение эозинофилов в биоптате печени может отражать лекарственно ин­дуцированные повреждения.

Дозозависимые гепатотоксические препараты: парацета­мол (более 10 г/сут, но у алкоголиков доза может быть и мень­шей); тетрациклин (3—4 г/сут); анаболические стероиды (зав и сит от способа введения и активности препарата).

Галатаниндуцированные повреждения печени частично связаны с дозой препарата, но все же его не рекомендуется ис­пользовать для обезболивания повторно одному и тому же боль­ному с интервалами менее 6 недель.

Метотрексат при длительном применении может обусловить развитие дозозависимого цирроза печени, но не желтуху. Пос­ледняя обычно присоединяется только в терминальной стадии уже развившегося цирроза печени. С целью раннего распознавания цирроза печени целесообразно после приема в общей сложно­сти 2 г препарата сделать биопсию печени, но при этом следует иметь в виду, что алкоголь существенно усиливает гепатотокси-ческий эффект метотрексата.

В таблице 1 приводится перечень препаратов, вызывающих повре­ждение печени.

Таблица 1. Дозозависимая гепатотоксичность

Характер повреждения печени	Лекарственный препарат
Гепатит острый	Изониазид (тубазид). Рифампицин
Холестаз	Глибенкламид (манинил) Аминазин. Хлорпропамид
Гепатит хронический	Метилдофа (альдомет). Фенацетин
Алкоголеподобный гепатит	Верапамил (изоптин)
Гранулематоз	Гидралазин. Аллопуринол. Фенилбутазон

Послеоперационные желтухи

Послеоперационные желтухи могут быть связаны со многи­ми причинами

1 Лекарства, особенно в связи с использованием в качест­ве обезболивающих средств галотана и аналогов

2 Септицемия (включая холестатическую желтуху)

3 Панкреатит (отек ПЖ может обусловить сдавление обще­го желчного протока)

4 Не распознанная в предоперационном периоде патология печени, в том числе латентно текущий ЦП, который декомпенсировался в связи с операцией (гипотензия, гипоксия, лекарства)

5 Гепатиты трансфузия крови, содержащая вирус гепатита В или С (инкубационный период достигает иногда 6 мес, но в этой ситуации он может оказаться менее продолжительным)

6. Хирургическая операция на сердце с имплантацией искус­ственного клапана (возможно развитие гемолитичесмой желтухи).

7. Рассасывание больших гематом, но желтуха при этом воз­никает только тогда, когда имеются сопутствующие нарушения метаболизма билирубина, например синдром Жильбера.

8. Хирургические ошибки: во время операции не были обна­ружены камни общего желчного протока, отек или стриктура в дистальной части холедоха, случайное наложение лигатуры на общий желчный проток.

Исследования для выявления причины гипербилирубинемии и, возможно, желтухи в послеоперационном периоде:

1. Посев крови (при латентно текущем сепсисе может отсут­ствовать гипертермия).

2. Серология, включая определение маркеров вирусного ге­патита В, С, A, D, антимитохондриальных антител, а при подозре­нии на галата1ювый гепатит исследование печеночно-почечных микросомальных антител.

3. Определение содержания неконъюгированного билируби­на (при его повышении свыше 75% общего количества били­рубина следует предполагать наличие гемолиза или большой гематомы).

4. УЗИ с целью выявления наличия расширенных желчных протоков при нарушении кинетики желчи и оценки состояния под­желудочной железы. Компьютерная томография является более информативной для выявления камней в общем желчном прото­ке, но если общий желчный проток оказался расширенным, то независимо от того, видны в нем камни или нет, показано прове­дение ЭРХПГ.

5. При обнаружении гепатита, развившегося в результате пе­реливания инфицированной крови вирусом В или С, предпри­нять меры по выявлению донора.

Желтуха с нормальным уровнем ферментов печени

Содержание билирубина в крови может быть повышено при нормальном уровне трансаминаз у больных в терминальной ста­дии цирроза печени, когда в печени осталось слишком мало функ­ционирующей паренхимы и гепатоцитов, обеспечивающих про­дукцию ферментов. У этих больных имеется также низкий уро­вень альбумина, холестерина, протромбина и других факторов свертывания крови.

Изолированная гипербилирубинемия встречается редко, и если она имеет место, то необходимо иметь в виду:

Гемолиз.

Синдром Жильбера,Криглера-Найяра.

ЧАСТНАЯ ПАТОЛОГИЯ, МОГУЩАЯ ВЫЗВАТЬ ЖЕЛТУХУ.

Рак головки поджелудочной железы. Желтуха развивается вследствие сдавления общего желчного протока опухолью головки поджелудочной железы. Больные отрицают печеночную колику в прошлом. Поражаются раком поджелудочной железы обычно люди пожилого возраста, что также может в некоторой степени служить диагностическим показателем.

Заболевание развивается медленно. В начальный период жалобы больных сводятся к слабости, потере массы, полному отсутствию апетита, боли в эпигастральной области. Позже, спустя длительное время от начала заболевания, постепенно развивается желтуха. Боль в эпигастральной области принимает опоясывающий характер. Болезнь тянется 6—8 месяцев, приводит к кахексии. Характерны симптом Кур азье (увеличенный, растянутый желчный пузырь, иногда видимый г зами), гликозурия (симптом функциональной недостаточности поджелудочной железы) и наличие эфирорастворимого билирубина в крови.

В периферической крови отмечаются лейкоцитоз, гипохромия, макроцитарная анемия.

Рентгенологически, благодаря расположению поджелудочной железы рядом с кишечником, при раке головки поджелудочной железы может быть обнаружено более развернутое положение двенадцатиперстной кишки или ее деформация. Кроме этого, отмечается застой контрастного вещества в двенадцатиперстной кишке вследствие давления нее увеличенной головки и тела поджелудочной железы.

Рак фатерова соска. Желтуха при нем появляется в резу тате сдавления опухолью сфинктера Одди. Наиболее часто поражаю люди в возрасте 50—60 лет, реже—лица молодого возраста. Развивается она медленно с неопределенных общих симптомов, как и при других канцерозных заболеваниях. Желтуха при раке фатерова соска очень стойкая, периодически уменьшается из-за частичного проникновения желчи в кишечник в результате распада опухоли. Отмечается кишечное кровотечение, обусловленное изъязвлением опухоли. Заболевание сопровождается анемией, кахексией. Повышение температуры бывает не всегда. Рентгеноскопия двенадцатиперстной кишки дает дефект наполнения в области фатерова соска. Если помнить об этой болезни всех случаях желтухи и анализировать симптомы вирусного гепатита постепенное начало болезни, продромальные явления, интенсивность и постоянство желтухи в разгар болезни, изменения со стороны крови (лейкопения, лимфоцитоз, СОЭ в норме или ниже), имеется большая вероятность постановки правильного диагноза.

По нашим данным, большое дифференциально-диагностическое значение имеют исследования меди, железа в сыворотке крови с вычислением их коэффициента, а также фосфатазы, особенно холестерина и лецитина, альдолазная и трансаминазная пробы.

Гемолитическая желтуха — семейно-врожденное заболевание, связанное с понижением осмотической стойкости эритроцитов, подвергаюшихся вследствие этого повышенному распаду в органах peтикуло-эндотелиальной системы, преимущественно в селезенке. Начала болезни совпадает с половым созреванием, иногда обнаруживается первых дней жизни. При развитии болезни в детском возрасте наблюдается отставание в росте и изменения костей черепа (башенный круглый череп). Кардинальные симптомы болезни—желтуха гемол ческого типа, резкое увеличение селезенки, характерные изменения, троцитов, ретикулоцитов, понижение осмотической резистентности. В кризах происходит значительное выпадение гемоглобина, уменьшение числа эритроцитов.

Плазма крови имеет интенсивно желтый цвет, что связано с содержанием в ней непрямого билирубина. В моче содержится большое количество уробилина. Кал гиперхоличен из-за большого содержания стеркобилина.

В противоположность гемолитической желтухе вирусный гепатит протекает без гемолитических кризов, без анемии, с обесцвеченным или окрашенным калом, преобладанием прямого билирубина в крови, признаками задержки желчных кислот в организме, т. е. зудом, брадикардией.

Приобретенная гемолитическая желтуха. Этиологическими факторами ее служат длительные затяжные инфекции — сепсис, малярия, сифилис, вирусные заболевания и др. Желтуха является результатом повышенного распада, т. е. гемолиза юцитов под влиянием аутогемолизинов, в результате чего освождается большое количество гемоглобина, из которого и образуется красящее вещество желчи билирубин. Болезнь встречается обычно в Юм возрасте. Желтуха чаще неинтенсивная. Про больных с гемолитической желтухой можно сказать, что они более анемичны, чем желтушны. Заболевание сопровождается значительным увеличением селезенки. В крови определяется большое количество непрямого билирубина. В моче повышено содержание уробилина. Кал холичен ввиду большого выделения в кишечник билирубина, из которого образуется стеркобилин. Кожного зуда и других тяжелых явлений отравления организма желчью не наблюдается. основном отмечаются изменения красной крови — анемия, анизоциоз. В стернальном пунктате—картина интенсивного нормобластического ритропоэза, особенно в периоды гемолитических кризов. Обострение болезни сопровождается повышением температуры. В латентный период температура субфебрильная

Желтуха как осложнение инфекционного заболевания. Вторичная желтуха наблюдается при брюшном, возвратном тифе, малярии, сепсисе. В этих случаях на фоне клинической картины основного заболевания имеет место вторичное поражение пе­чени.

Брюшной тиф имеет характерное циклическое течение. Диагноз подтверждается нахождением в крови палочек Эберта и положительной реакцией Видаля. Желтуха возникает вследствие поражения паренхимы печени токсином, выделяемым палочкой Эберта. Развивается желту­ха обычно в поздние сроки брюшного тифа на третьей—четвертой не­деле болезни, когда клиническая картина его полностью развернута, поэтому дифференциальная диагностика токсического гепатита при, брюшном тифе с вирусным гепатитом незатруднительна.

Возвратный тиф нередко сопровождается желтухой, npoтекает с характерными приступами озноба и высокой температуры и под­тверждается нахождением в крови спирохеты Обермейера. После нескольких приступов возвратного тифа развивается так называемый желтушный тифоид, этиология которого не совсем ясна. Многие исследователи считают, что наблюдаемая при желчном тифоиде желтуха обусловлена присоединением к возвратному тифу паратифозной инфекции.

Крупозное воспаление легких в тяжелых случаях со­провождается жедтухой, которая развивается в результате поражения паренхимы печени. Диагноз заболевания ставят на основании клиниче­ской картины долевой пневмонии, для которой характерна «ржавая» мокрота и нахождение в ней пневмококка Френкеля или диплобацилла Фриндлендера.

Тропическая малярия может протекать с явлениями тяже­лой желтухи (так называемая билиозная форма малярии). Протекает) очень тяжело, с усиленным распадом эритроцитов и поражением ретикуло-эндотелиальной системы. Иногда наблюдаются явления геморраги­ческого диатеза с кровотечениями носовыми и во внутренние органы, а, также геморрагической сыпью на коже. В части случаев заболевание осложняется желтушной гемоглобинурийной лихорадкой. Решающее значение в дифференциальной диагностике от вирусного гепатита имеет наличие характерных для малярии приступов с ознобом и высокой темратурой, анемия и нахождение плазмодия тропической малярии в крови.

Острый сепсис иногда сопровождается желтухой, котор части случаев, в зависимости от свойств возбудителя, может быть обусловлена не только поражениями паренхимы печени, но и усиленным распадом эритроцитов. Диагностика этого заболевания основываете выявлении первичного септического очага, характерной септической температуры, септического состояния, на картине крови (характерен лейкоцитоз, нейтрофилез) и результатах бактериологического исследования крови, т. е. на симптомах, которых нет при вирусном гепатите.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Бунин К.В., Соринсон С.К. Неотложная терапия при инфекционных болезнях – М., Медицина, 1983

Виленский Б.С. Дифференциальная диагностика заболеваний печени– М., Медицина, 1987

Дунаевский О.А., Поставит В.А., Особенности течения некоторых инфекционных болезней– М., Медицина, 1979

Казанцев А.Р. Посиндромная диагностика внутренних болезней. – М., Медицина, 1980

Тиц.Н.Г. клиническая оценка лабораторных тестов– М., Медицина, 1993