Эффективность тианептина при депрессивных расстройствах невротического и субпсихотического уровня (работа 1)

Депрессия характеризуется разнообразием клинических форм и проявлений, сочетаясь сразличными симптомами и синдромами, в том числе с тревожными, соматическими, ипохондрическими.
Несмотря на большое количество антидепрессантов, имеющихся в распоряжении психиатров, лечение перечисленных состояний требует чаще всегокомбинирования антидепрессантов с анксиолитиками и другими препаратами. Поэтому поиск новых средств, сочетающих в себе различные эффекты, представляется весьмаактуальным. Из современных антидепрессантов привлекает внимание тианептин (коаксил), проявляющий специфическую нейробиологическую активность вгипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системе и гиппокампе. В отличие от других антидепрессантов коаксил усиливает обратный захват серотонина приоднократном и длительном применении [1], что клинически проявляется своеобразием психотропных эффектов. Наряду с антидепрессивным действием он обладаетанксиолитическим и рединамизирующим эффектом в отсутствие седативных свойств и отрицательного влияния на когнитивные процессы [1–3].
По данным экспериментальных и клинических научных исследований, тианептин повышает устойчивость к стрессу. Адаптогенный эффекткоаксила проявляется в способности понижать реактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы в ответ на стресс. Тормозясекрецию адренокортикотропного гормона (АКТГ) и у и глюкокортикоидов, коаксил, с одной стороны, препятствует их избыточной концентрации, оказывающейповреждающее воздействие на нейроны регуляторных областей мозга, а с другой – ослабляет вызванные стрессом нарушения эмоций и поведения. При торможениитианептином избыточной активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы восстанавливается нормальное взаимодействие, построенное по принципу обратнойсвязи, между эндокринной и лимбической системами, которое нарушается при депрессии [3–5].
Коаксил посредством взаимодействия с глюкокортикоидами и минералокортикоидами через нейрональные рецепторы типа 1 оказываетспецифическое действие на гиппокамп, где плотность этих рецепторов особенно высока. Гиппокамп, являясь центром эмоций и познавательной деятельности,управляет эффектами стероидов и генерализованной реакцией организма на стресс. В экспериментальных работах также доказано, что коаксил защищает клеткигиппокампа от негативных последствий стресса повышением содержания нейротрофического фактора [6] и предотвращает атрофию апикальных дендритовпирамидных клеток [7]. Благоприятное воздействие коаксила на функции гиппокампа клинически проявляется в положительном влиянии на когнитивные процессы(улучшается внимание, способность к обучению).
Наличие антидепрессивного, противотревожного ирединамизирующего эффектов доказано и продемонстрировано в целом ряде клинических исследований [8–10]. По антидепрессивной активности препаратприравнивается к известным антидепрессантам: амитриптилину, лудиомилу и флуоксетину [9, 11, 12]. Однако наличие анксиолитического и адаптогенногодействия, отсутствие седативного эффекта, минимум побочных явлений и хорошая переносимость коаксила представляют безусловный интерес для более широкогоиспользования этого препарата в психиатрической практике, особенно в случаях возникновения депрессивных реакций в условиях стресса, а также при различныхсочетаниях депрессивных и соматовегетативных расстройств [8, 13–15].
Цель настоящего исследования – изучение эффективноститианептина при депрессивных и тревожно-депрессивных расстройствах различного генеза и степени выраженности. В задачи входило: оценка эффективноститианептина при лечении больных с депрессией невротического и субпсихотического уровня; изучение динамики аффективных и соматовегетативных проявленийдепрессии; определение частоты и характера побочных действий препарата.

Материал и методы исследования
Исследование проводилось в стационарных и амбулаторныхусловиях клиники психиатрии им. С.С.Корсакова Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова. До назначения препарата все пациенты подвергались тщательномупсихическому и соматоневрологическому обследованию. Психический статус определяли традиционным клиническим методом. Тяжесть и выраженность депрессии,а также динамику аффективных нарушений под влиянием приводимой терапии оценивали с помощью шкал Гамильтона и Монтгомери–Асберг.
Оценку психического и соматического состояния пациента производили на 7, 14, 28 и 42-й день исследования. Для изучения побочныхэффектов препарата учитывали также показатели массы тела, артериального давления, частоты сердечных сокращений, ЭКГ, ЭЭГ, общих анализов крови, мочи идополнительных биохимических гематологических исследований.
Коаксил назначали после отмены предшествующей терапии встандартной дозировке 37,5 мг/сут (в 3 приема) или 25 мг/сут для пожилых пациентов (в 2 приема). Длительность лечения составляла от 6 нед до года. Частьбольных была обследована катамнестическим методом спустя 1 год после начала терапии. Во время исследования не допускали назначения других антидепрессантов.Разрешалось использование транквилизаторов, преимущественно в качестве снотворных средств, а также препаратов для лечения сопутствующих соматическихзаболеваний.
Статистическую обработку результатов производили с помощью непараметрических методов.
Выборку исследования составили 72 пациента в возрасте от 17 до 76 лет с явным преобладанием женщин (70,8%). Депрессия невротического уровнябыла диагностирована у 55 пациентов (16 мужчин и 39 женщин). По шкале Гамильтона для оценки депрессии критерием включения явился показатель от 7 до16 баллов. Средний уровень выраженности депрессии составил 13,8+0,2 балла. В эту группу были включены больные с невротической депрессией 31 человек, дистимией(хронической депрессией) – 9 человек, климактерической депрессией – 15 человек. Последняя подгруппа была представлена женщинами с патологически протекающимклимактерическим синдромом с выраженными депрессивными и тревожно-депрессивными нарушениями. У всех этих больных помимо аффективной симптоматики большое местозанимали вегетососудистые проявления, характерные для так называемого типичного климактерического синдрома (приливы жара, потливость и др.) и атипичного еговарианта (психовегетативные пароксизмы).
Основную массу больных с депрессией невротического уровнясоставляли впервые заболевшие пациенты (исключением являлись больные с дистимией). Из впервые заболевших 30 (65,2%) пациентам ранее проводиласьтерапия антидепрессантами и транквилизаторами без видимого эффекта. Все больные с дистимией, как правило, длительно лечились различными психотропнымипрепаратами с переменным успехом.
Эндогенная депрессия была диагностирована у 17 больных,которые и составили вторую группу. Выраженность аффективных расстройств у больных этой группы соответствовала умеренному депрессивному эпизоду (12человек) или тяжелой депрессии без психотических расстройств (5 человек). По шкале оценки депрессии Монтгомери–Асберг глубина депрессии была не менее 25баллов. В этой группе выраженные соматические жалобы имели место у 6 больных (циклотимическая депрессия с соматическими жалобами или маскированнаядепрессия), тревожная депрессия позднего возраста – у 6 пациентов. В этой группе впервые заболевших было 7 больных, у остальных состояние соответствовалореккурентной (4 больных) или циклотимической (6 больных) депрессии. Необходимо отметить, что в ряде случаев депрессивная симптоматика маскироваласьсоматическими жалобами (6 пациентов).
Всем больным этой группы ранее проводилась терапияантидепрессантами, преимущественно трициклическими или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина. При назначении трициклическихантидепрессантов у всех больных отмечены побочные эффекты в виде сухости во рту, запоров, тахикардии, тремора, сонливости и др. Кроме того, были выявленытакие осложнения, как задержка мочи (2 больных), копростаз (1 пациентка). При применении флуоксетина довольно часто отмечались головные боли, головокружение,усиление тревоги, нарушение засыпания.

Результаты исследования
Результаты проведенного исследования показали, чтокоаксил вызвал положительную динамику состояния у всех обследованных больных. В группе больных с депрессией невротического уровня полное выздоровлениенаблюдали у 83,6% пациентов. Полная редукция депрессивного синдрома отмечена у 87,1% больных с невротической депрессией, у 80% больных с климактерическойдепрессией и у 77,8% пациентов с дистимией. В целом в группе пациентов с невротической депрессией уровень депрессии, оцениваемый по шкале Гамильтона,снизился к 42-му дню с 13,8±0,2 до 3,6±0,18 (p<0,001) баллов (рис. 1). Наиболее заметная динамика состояния при этом отмечается в течение 2–3-й неделилечения и к концу месяца терапии больные чувствуют себя выздоровевшими. Дальнейшее применение препарата способствовало закреплению достигнутогорезультата. Исключение составляли больные с дистимией, у которых заметное улучшение состояния наблюдалось в более поздние сроки – на 2-м месяце лечения итребовалось проведение более длительной поддерживающей терапии.

Рис. 1. Динамика депрессии невротического уровня при лечении коаксилом (n=55, p<0,01).

Рис. 2. Динамика эндогенной депрессии при лечении коаксилом (n=17, p<0,05).

Помимо антидепрессивного действия у коаксила проявиласьотчетливая активность в отношении тревожных и соматовегетативных расстройств. Так, при невротической депрессии анксиолитический эффект был заметен с первыхдней применения препарата. Причемредуцировались не только психические, но и соматические проявления тревоги. Именно за счет быстрой редукции тревожногокомпонента состояния больные отмечали особенно заметное улучшение самочувствия в течение 1-й и 2-й недели.
В подгруппе больных с климактерической депрессией коаксил оказывал выраженный вегетотропный эффект в отношении приливов и сопутствующихим симптомов. Это свидетельствует о непосредственном влиянии коаксила на патогенетические механизмы развития климактерического синдрома как болезнинарушенной адаптации, т.е. на систему гипоталамус–гипофиз–надпочечники. Подтверждением данного предположения является зависимость эффективности терапииот стадии формирования климактерического синдрома. На начальных этапах болезни (длительность климактерических проявлений до 1 мес) и легкой выраженностисоматовегетативных расстройств коаксил оказывает очень быстрое и стабильное действие, что подтверждает его антистрессогенный эффект. При более длительномтечении заболевания улучшение состояния происходит более медленно, с постепенной редукцией тяжести и частоты приливов и сопутствующих им аффективныхрасстройств.
Необходимо отметить, что 5 пациентов с невротической депрессией злоупотребляли алкоголем с целью снятия стресса, тревоги и улучшениянастроения. Назначение коаксила этим пациентам способствовало быстрому улучшению психического состояния и устранению почвы для употребления спиртныхнапитков. Помимо этого, энергизирующий и адаптогенный эффект коаксила помогал приспосабливаться к стрессовым условиям, предупреждая дальнейшее развитиедепрессии и уменьшая потребность в алкоголе. Пациенты чувствовали положительное влияние препарата на их состояние и сами стремились к приему коаксила ивыполнению всех предписаний врача.
В группе больных с эндогенной депрессией умеренной и тяжелойстепени без психотических расстройств заметное улучшение состояния отмечалось у 82,3% больных. При оценке выраженности депрессии по шкале Монтгомери–Асберготмечена редукция с 32,4±0,8 до 14,0±0,4 балла (p<0,05) к 42-му дню терапии (рис. 2).
Анализ динамики эффективности коаксила показал, что у больных с эндогенной депрессией тревожная симптоматика редуцируется быстреедепрессивной. Однако редукция тревоги не приводит к субъективному ощущению облегчения состояния ввиду сохранения выраженности тоски и других компонентовдепрессии.
Катамнестическое обследование пациентов с эндогенной депрессией, климактерической депрессией и дистимией (больные с невротическойдепрессией выздоровели и в последующем не обращались за помощью) показало, что прием коаксила в качестве поддерживающей терапии способствует стабилизациисостояния и препятствует возникновению обострений и рецидивов депрессии.
Переносимость коаксила была хорошей независимо отпродолжительности терапии. У исследованных больных не увеличивалась масса тела, не отмечалось отрицательного влияния коаксила на артериальное давление,деятельность сердца и других органов. Побочные явления наблюдались у 5 пациентов. У 3 больных нарушилось засыпание, что было скорригированоназначением гипнотических препаратов или переносом приема коаксила на дневное время. У 2 пациенток пожилого возраста при назначении коаксила появляласьплаксивость, которая исчезала при его отмене. Других побочных эффектов и осложнений зафиксировано не было.

Заключение
Результаты проведенного исследования свидетельствуют охорошей эффективности коаксила при лечении больных с депрессивными нарушениями невротического и субпсихотического уровня. Это связано с особенностями действияпрепарата, хорошей переносимостью и возможностью длительного применения даже у больных с сопутствующими соматическими заболеваниями. В отличие от другихантидепрессантов коаксил обладает сочетанием нескольких эффектов: антидепрессивного, анксиолитического, энергизирующего и вегетотропного.
Энергизирующее действие коаксила проявляется повышением жизненного тонуса, появлением бодрости и энергии и не сопровождается инверсиейаффекта.
Наличие перечисленных свойств коаксила позволяет проводить лечение больным депрессией не только в стационарных, но и в амбулаторныхусловиях, в том числе назначать терапию работающим пациентам, не снижая, а повышая качество их жизни.

Литература:
1. Mokaer E, Retorri MC, Kamoum A. Pharmacological antidepressive effects andtianeptine-induced 5-HT uptake increase. Clin Neuropharmacol 1988; 11 (Suppl. 2): S33-43/S32-S42.
2. Defrance R, Marey C, Kamoun A. Antidepressant and anxiolytic activities of tianeptine. Ibid.: 574-82.
3. Delalleau B, Dulcire C, Le Moine P, Kamoun A. Analysis of the side effects of tianeptine. Ibid.: 583-9.
4. Delbende C, Tranchand-Bunel D, Tarozzo G. et al. Effect of chronic treatment with the antidepressant tianeptine on the nypothalamo-pituitary-adrenal axis.Eur J Pharmacol 1994; 251: 245-51.
5. Thomas G. Tianeptine in PTSD: a double-blind study ersus placebo. Protocoland methodologycal issues. XI World Congress of Psychiatry, August, 1999; Hamburg.
6. Duman RS. Neurotrophic factors in the action of stress and antidepressanttreatment, CINP, Glasgow, 12-16 July, 1998.
7. Uno H, Flugge G, Thieme С, Johren G. et al. Degeneration of the hippocampalpyramidal neurons in the socially stressed tree shrew. Neurosci 1991; Abstr Soc (17): 52.
8. Вейн А.М., Воробьева О.В. Неврологические маски депрессии (эффективность тианептина). Журн. невропатол. и психиатр. 2000; 6: 21-3.
9. Alby JM, Ferrery M, Cabane J. et al. Efficacy of tianeptine (Stablon) in the treatment of major depression and dysthymia, with somatic complaints. AnnPsychiatry 1993; 8 (2): 136-44.
10. Dalery J, Dagens-Lafant V. et al. Value of tianeptine in the treatment ofreccurent, unipolar, major depressions. Encephale 1997; 23: 56-64,
11. Guelfy JD, Pichot P, Dreyfus JF. Efficacy of tianeptine in anxious-depressedpatients. Results of a controlled multicenter trial versus amitriptyline. Neuropsychobiol 1989; 22: 41-8.
12. Chaby L, Grinsztein A, Weitzman JJ. et al. Etats anxio-depressifs de la femme en periode premenopausique et menopausique. Etude de l'efficacite et del'acceptabilite de la tianeptine versus maprotiline. Presse Med 1993; 22: 1133-8.
13. Андрусенко М.П., Шешенис В.С., Яковлева О.Б. Использование тианептина(коаксила) при лечении поздних депрессий. Журн. невропатол. и психиатр. 1999; 2: 25-33.
14. Винникова М.А., Небаракова Т.П., Агибалова Т.В. и др. Применение коаксила при лечении больных героиновой наркоманией. Вопр. наркол. 2000; 2: 22-6.
15. Дробижев М.Ю., Сыркин А.Л., Полтавская М.Г. и др. Лечение тианептином (коаксилом) тревожных депрессий у больных ишемической болезнью сердца. Журн.невропатол. и психиатр. 2000; 4: 44-7.