Феномен гептрала (работа 2)

Введение
В этиологии психических расстройств ключевая рольпринадлежит процессам биологического метилирования. Главным источником и эффективным донором метильных групп в центральной и периферической нервнойсистеме является адеметионин (гептрал") - активный серосодержащий метаболит метионина, природный антиоксидант и антидепрессант, образующийся впечени в количестве до 8 г/сут и присутствующий во всех тканях и жидкостях организма, а более всего - в местах образования и потребления, т.е. в печени имозге.
В связи с этим два особо важных биохимических процесса в печени - это синтез метионина и S-аденозил-L-метионина путем метилированиягомоцистеина. В образовании и функционировании адеметионина участвуют ферменты S-аденозил-метионин-синтетаза и метионинаденозил-трансфераза (МАТ). Последняякодирована на двух генах - МАТ1А и МАТ2А, катализирующих образование SAM, причем с более быстрой клеточной пролиферацией ассоциируется экспрессия толькоМАТ2А.
Кольцевая ДНК SAM-синтетазы человека включает 3217 нуклеотидов, кодирующих белок из 395 аминокислотных остатков с молекулярноймассой 43 647 дальтон. В матричной РНК генома человека за кодирование этого белка отвечает единственный участок, а структурные особенности генапечень-специфичной S-аденозилметионин-синтетазы человека и крысы оказались довольно близкими.
Идея использования SAM в качестве самостоятельного лекарственного средства (ЛС) основана на качественных и количественныхкорреляциях выраженности психических и соматических болезненных состояний человека и животных с дозами и содержанием SAM в нормальных или патологическиизмененных целевых тканях организма.
Цель данного информационно-аналитического обзора болеепрагматична и заключается в обобщении и сравнении наблюдаемой клинической эффективности и безопасности гептрала с существующими ЛС, назначаемыми поодинаковым с ним показаниям. Наиболее важные и признанные из этих показаний - экзо- и эндогенные депрессии, алкогольная абстиненция, патологии печени иартралгии.
Источники информации
1. Медико-биологические данные сети Internet (Medline,Pubmed и др).
2. Тематические реферативные журналы ВИНИТИ РАН.
3. Систематические обзоры библиотеки Кохрана (Oxford, UK) за1984-2000 гг.

Гептрал - антидепрессант
Относительная безвредность гептрала позволила оценить еговлияние на жизненные показатели здоровых людей. В частности, частота сердечных сокращений и концентрация адреналина в плазме здоровых испытуемых умеренноснижались на фоне ежедневного введения 400 мг гептрала в течение недели так же, как и под действием ингибиторов МАО, но плазменный уровень МНРG от приемагептрала не зависел. Повышение уровня адреналина при смене положения тела с горизонтального на вертикальное легко купировалось приемом гептрала, чтокосвенно подтверждает наличие у него антидепрессивных свойств.
Статистическое обобщение (метаанализ) результатов 19сравнительных клинических испытаний с участием 498 больных депрессиями разной степени тяжести позволило установить достоверное, на 38-60%, превышениеантидепрессивной активности гептрала над активностью плацебо и совпадение интенсивности его действия с антидепрессантными эффектами стандартных три- игетероциклических ЛС - имипрамина, дезипрамина, амитриптилина и других при практически полном отсутствии свойственных им побочных эффектов.
В стандартных клинических испытаниях гептрал статистически значимо превосходил по эффективности плацебо и трициклические антидепрессантыпри рекуррентных эндогенной и невротической депрессиях, резистентных к амитриптилину, отличаясь от них способностью прерывать рецидивы и отсутствиемпобочных эффектов.
Практически все исследователи отмечают более быстрое развитие и стабилизацию антидепрессивного действия гептрала (1 и 2-я неделисоответственно) по сравнению со стандартными ЛС, особенно при парентеральном введении. В частности, в открытом многоцентровом клиническом исследовании 195депрессивных больных ремиссия наступила через 7-15 дней парентерального введения гептрала по 400 мг/сут, а при его комбинировании с трициклическимиантидепрессантами эффекты были значительно более быстрыми и выраженными, чем при их комбинации с плацебо. Следует отметить, что при обострении депрессивнойсимптоматики уровень адеметионина в крови и тканях снижается, что требует увеличения дозировок.

Гептрал при абстинентном синдроме
Опыт испытаний и применения гептрала при алкогольнойабстиненции и опийной наркомании, по-видимому, довольно ограничен, поскольку в доступных базах данных сети Интернет англоязычные публикации по этой темеотсутствуют. Далее приводятся основные результаты двух отечественных клинических испытаний гептрала, проведенных в отделении клиническойпсихофармакологии НИИ наркологии МЗ РФ (директор НИИ чл.-корр. РАМН, проф. Н.Н.Иванец) и в ЦНИИ гастроэнтерологии и 17-й наркологической больнице г.Москвы.
1. Гептрал при алкогольной абстиненции
Прекращение привычного потребления алкоголя чреватосмертельными осложнениями. Клинически алкогольная абстиненция проявляется тремором, галлюцинациями, судорожными припадками и делирием, инфекционными исоматическими заболеваниями и травмами. Симптомы появляются через несколько часов и постепенно исчезают на протяжении 2-3 суток. Алкогольный делирий обычноразвивается в 5-10% случаев через 3-4 суток и включает также дрожь, возбуждение, спутанность сознания, потерю ориентации и резкое повышениевегетативной активности - подъем температуры, тахикардию и обильное потоотделение; летальность около 5%. Судорожные припадки довольно редки,возникают через 12-48 часов после отмены алкоголя и обычно носят генерализованный характер; их число невелико и они купируются общепринятымипрепаратами.
Цель исследования - изучить гепатотропное действие и эффективность гептрала при лечении депрессивных расстройств и патологическоговлечения к алкоголю (при алкогольном абстинентном синдроме) в открытом исследовании.
Обследовано 20 больных алкоголизмом мужчин 30-60 лет сдлительностью заболевания 6-25 лет, 12 из них - с наследственной отягощенностью. У всех больных диагностирована II стадия алкоголизма: спреобладанием псевдозапойной формы - у 14, постоянной формы на фоне высокой толерантности - у 6 больных.
У всех выявлены диагностические критерии алкоголизма II стадии: первичное патологическое влечение к алкоголю, выраженный симптом"потери контроля", максимальная толерантность к алкоголю, полностью сформировавшийся синдром алкогольной абстиненции (ААС) - утреннее опохмеление,измененные картины опьянения в сочетании с амнезией периода опьянения, заострение преморбидных характерологических черт, неблагоприятные социальные исоматические последствия заболевания.
ААС сопровождался обычными для него соматовегетативными ипсихопатологическими расстройствами. Степень выраженности ААС расценивали как легкую у 6 и среднюю у 14 больных, с оценкой по шкале Гамильтона не менее 14пунктов, что являлось критерием включения в исследование наряду с патологическим влечением к алкоголю и патологией печени. У всех больныхотмечалось увеличение печени, у 17 диагностирован алкогольный жировой гепатоз, у 3 - хронический алкогольный гепатит.
Гептрал назначали по 2 флакона парентерально (800 мг) втечение 2 нед. и затем по 1 таблетке (200 мг) 4 раза в день в течениепоследующих 2 нед. Наряду с гептралом назначали витамины групп Б и С и при необходимости гипотензивные препараты (сернокислая магнезия) и бензодиазепины(только на ночь) в первые 2 дня.
Результаты. Терапевтический эффект отмечали на 2-4-йдни лечения. Исчезали страх и тревога, снижалась раздражительность, уменьшалась астения и улучшалось физическое состояние, нормализовалось АД, появлялсяаппетит, исчезали тремор и гипергидроз. К концу недели выравнивалось настроение, восстанавливался сон, на 60-70% снижалась депрессивнаясимптоматика, и через 4 нед депрессивные расстройства полностью купировались. Влечение к алкоголю снижалось в среднем к 10-му дню. По шкале общеговпечатления результаты оценивали как значительное улучшение в рамках депрессии и как умеренные - относительно влечения к алкоголю и гепатотропного действия(тенденция к положительной динамике функции печени и уменьшение ее размеров). Отмечена хорошая переносимость препарата и отсутствие побочных явлений, осложнений ипривыкания к нему.
В инструкции по применению гептрала его рекомендуют назначать при внутрипеченочных холестазах, индуцированных поражениями печени различногогенеза, цирротических и прецирротических состояниях, энцефалопатиях вторичного генеза, депрессивных синдромах (включая вторичные) и при абстинентном синдроме.
Гептрал противопоказан при индивидуальной гиперчувствительности к нему, в первые два триместра беременности и периодлактации. При цирротических и прецирротических состояниях, ассоциированных с гиперазотемией, пероральный прием гептрала следует проводить под врачебнымнаблюдением и контролем уровня азота. Гептрал не рекомендуется назначать детям без строгих показаний. Взаимодействий гептрала с другими лекарственнымисредствами не наблюдали и клинических случаев передозировки не отмечено.
2. Гептрал при опийной абстиненции
Под наблюдением находились 20 больных мужчин 17-38 лет с диагнозом "опийная наркомания 2-й степени, абстинентный синдром" и сдлительностью заболевания 1-22 года; в 50% случаев течение наркомании усугублялось приемом димедрола (1-2 таблетки на инъекцию наркотика). Лечениесостояло из назначения гептрала внутривенно капельно по 800 или 1600 мг/сут в первые 14 дней и по 1600 мг/сут в таблетках в последующие 14 дней. Наблюдалиулучшение функционального состояния печени и стимуляцию процессов микросомального окисления, выразившуюся в увеличении клиренса и ускорениивыведения маркерного препарата антипирина. Отмечено также обратное развитие клинических проявлений абстиненции и отчетливый антидепрессивныйэффект.

Гептрал - гепатопротектор
Большинство этиологических факторов внутрипеченочногохолестаза приводят к угнетению активности S-аденозилметил-синтетазы и к снижению продукции S-адеметионина, что сопровождается нарушением биохимическихпроцессов в гепатоцитах - трансметилирования и транссульфидирования. В результате снижаются: содержание фосфолипидов, активность Na+K+-ATФазы и другихбелков-переносчиков, текучесть мембран, захват и выведение компонентов желчи, клеточные запасы тиолов и сульфатов (глутатиона, таурина и др.), обладающихвыраженным антиоксидантным действием и являющихся главными субстанциями в детоксикации эндо- и экзогенных ксенобиотиков. Дефицит этих продуктов приводитк цитолизу гепатоцитов при холестазах любого генеза.
Клинические проявления холестаза довольно однотипны,это:
1. избыточное поступление элементов желчи в кровь;
2. уменьшение количества или отсутствие желчи в кишечнике;
3. воздействие компонентов желчи на печеночные клетки и канальцы.
Регургитация желчи в кровь индуцирует кожный зуд, желтуху,ксантомы, ксантелазмы, потемнение мочи и системные поражения:

острую почечную недостаточность;

развитие язв, эрозий и кровотечений в желудке;

повышенный риск эндотоксемии и септических осложнений.

В то же время дефицит желчи в кишечнике чреват стеатореей и синдромом мальабсорбции, дефицитомжирорастворимых витаминов, нарушением минерализации костей. Избыточное количество компонентов желчи приводит к некрозу гепатоцитов и канальцев и кпеченочно-клеточной недостаточности, а при длительном холестазе формируется цирроз с развитием асцита, отеков и печеночной энцефалопатии. Зачастую холестаз(например, лекарственный) протекает бессимптомно и его единственное проявление - результаты биохимических проб печени.
Этиологическое воздействие на холестаз проблематично и большинству больных назначают патогенетическое и симптоматическое лечение.Гептрал является препаратом выбора в большинстве случаев при следующих механизмах и причинах холестаза:

Снижение текучести (проницаемости) базолатеральной и/или каналикулярной мембраны гепатоцитов при беременности, алкогольных и лекарственных поражениях печени.

Ингибирование Na+K+-ATФазы и других мембранных белков-переносчиков при лекарственном и/или бактериальном поражении печени.

Разрушение цитоскелета гепатоцитов, нарушение везикулярного транспорта при вирусных, алкогольных и лекарственных гепатитах, циррозах, эндотоксемии, сепсисе, доброкачественном возвратном холестазе.

Нарушение целостности канальцев (мембран, микрофиламентов, клеточных соединений) под действием лекарств, пероральных контрацептивов, бактериальных инфекций, болезни Бейлера.

Клинические испытания:
1. В открытом клиническом испытании лечение гептраломалкогольных заболеваний печени (34 человека) в течение 14 дней внутривенно капельно по 800 мг/сут, и в последующие 14 дней по 400 мг/сут 2 раза внутрь(таблетки)привело к исчезновению признаков депрессии, улучшению биохимических и физикальных (плотность печени) показателей.
2. Лечение 23 больных хроническим гепатитом С интерфероном a_>2> сопровождалось развитием холестатического и депрессивного синдромов. Признакихолестаза проявлялись в первые 3 мес лечения и особенно отчетливо у больных с цирротической трансформацией печени. Включение гептрала в комплекс терапиипомогло своевременно купировать депрессивные и холестатические явления и провести полноценный курс противовирусной терапии интерфероном a_>2>.
3. При лечении 8 больных с лекарственными поражениями печени наблюдали улучшение общего состояния и нормализацию печеночных проб.
4. Гептрал назначали 32 больным с хроническими диффузными заболеваниями печени и внутрипеченочным холестазом, у 16 из которых былпервичный биллиарный цирроз. В течение первых 16 дней I фазы лечения гептрал вводили внутривенно капельно по 800 мг/сут, а в последующие 16 дней - по 1600мг/сут. У большинства больных наблюдали выраженный положительный эффект - исчезали симптомы астении, кожного зуда, желтухи, а также статистически значимаянормализация биохимических показателей. У больных с первичным биллиарным циррозом отмечена тенденция к снижению холестерина и билирубина в крови. Приповторных курсах отмечали удовлетворительную переносимость гептрала и отсутствие резистентности к его положительному действию.

Гептрал - анальгетик
Остеоартроз - дегенеративное заболевание суставов,характеризующееся прогрессивными катаболическими потерями ("изнашиванием") суставного хряща из-за дисбаланса между синтезом идеградацией хрящевых протеогликанов, с последующими костными разрастаниями по краям суставных поверхностей. В основном развивается у пожилых людей, но можетвозникнуть в любом возрасте, особенно вследствие травм, хронических воспалительных заболеваний и врожденных дефектов сустава. Чаще всего поражаютсядистальные ипроксимальные межфаланговые суставы кистей, тазобедренные и коленные суставы, шейный и поясничный отделы позвоночника. Спондилоартрозиногда приводит к сужению позвоночного канала (каудогенная перемежающаяся хромота), болям в ногах и ягодицах при стоянии или ходьбе. Сопровождаетсясильными костными и мышечными болями.
Цель терапии - облегчить боль и предотвратить инвалидизацию.Использование нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) способно дать кратковременное облегчение боли, но при длительном применении развиваютсявредные побочные эффекты (например, желудочные кровотечения), а также усиливаются потери хрящевой ткани. Эмпирическое применение гептрала приостеоартритах привело к сравнимому с НПВС обезболиванию при полном отсутствии побочных эффектов, а также к стимуляции синтеза протеогликанов и частичнойрегенерации хрящевой ткани.

Заключение
Возможности гептрала, отдельно и в комбинациях с другимиЛС, в лечении депрессивных расстройств далеко не исчерпаны. Как уже отмечалось, в доступных базах данных сети Интернет англоязычные публикации по лечениюгептралом абстинентного синдрома отсутствуют, а в случайной выборке из 18 отечественных статей в лечении артралгий использовались только нестероидныепротивовоспалительные препараты. Предстоит дальнейшее изучение эффективности гептрала в терапии аффективных расстройств, ингибирования секреции пролактина идр. Абсолютно не изучена фармакокинетика, хотя взаимосвязь антидепрессивной эффективности адеметионина с его концентрацией в крови и тканях явно или неявнофигурирует во многих исследованиях, что предполагает возможность поиска оптимальных режимов лечения среди существующих. Пока что удалось выяснить, чтоего транспорт через ворсинки препаратов человеческой плаценты происходил довольно медленно, подобно пассивной диффузии L-глюкозы, и сопровождалсянеферментативным превращением до метаболита неустановленной структуры. Транспорт мелатонина и его маркерного препарата антипирина протекал наиболеебыстро, тогда как витамин Е диффундировал в 10 раз медленнее L-глюкозы и адеметионина, но его нерацемические свободные формы - существенно быстрее.Измеримые концентрации адеметионина после парентерального введения были обнаружены в СМЖ у больных сенильной деменцией, что позволяет надеяться нановые возможности в лечении этого и других нейродегенеративных заболеваний с помощью гептрала.

Литература:
1. Курпатов В.И., Курпатова Н.П. Применение антидепрессантовв общемедицинской практике. Terra Medica, 2000; 3: 23-5.
2. British National Formulary. Number 35 (March 1998).
3. Lake J. Psychotropic medications from natural products: a review of promising research and recommendations. Altern Ther Health Med 2000May; 6(3): 36, 39-45, 47-52.
4. Streator S.E. Identification of Off-label AntidepressantUse and Costs in a Network Model HMO. Drug Benefit Trends, 1997; 9(9): 42, 48-56.
Volz H.P. Controlled clinical trials of hypericum extracts indepressed patients - an overview. Pharmacopsychiatry 1997 Sep;30 (Suppl 2): 72-6.
5. Williams J.W., Mulrow C.D., Chicuette E., Noel P.H.,Aguilar C., Cornell J.
6. A systematic review of newer pharmacotherapies for depression in adults: evidence report summary. Ann Intern Med 2000 May 2;132(9): 743-56.
7. Муравьева Д.А. Фармакогнозия. М., Медицина, 1991, стр.4567-458.
8. Турова А.Д., Сапожникова Э.Н. Лекарственные растения СССР и их применение. М., Медицина, 1983, стр.155-7.
9. Hoelz J. Составные вещества и механизм действия травы зверобоя. Phytotherapy, 1993; 14: 255-64.
10. Linde K, Mulrow CD. St John's wort for depression. In: The Cochrane Library, Issue 3, 2000. Oxford: Update Software. The CochraneLibrary: http://www.cochrane.co.uk.
11. Volz HP, Laux P. Potential treatment for sub>threshold andmild depression: a comparison of St. John's wort extracts and fluoxetine. Compr Psychiatry 2000 Mar-Apr; 41(2 Suppl 1): 133-7.
12. Harrer G, Schmidt U, Kuhn U, Biller A Comparison of equivalence between the St. John's wort extract LoHyp-57 and fluoxetine.Arzneimittelforschung 1999 Apr; 49(4): 289-96.
13. Martindale. The Extra Pharmacopoeia. 30th Edition,p.378-3.