Применения Депакина при эпилепсии (работа 2)
Новые возможности применения Депакина при эпилепсии
Стратегия
и тактика лечения эпилепсии менялась
на протяжении XX века. Предпринятый ранее
нами анализ (В.А. Карлов, 1977-1999) динамики
лечения показал, что изменения в стратегии
касались прежде всего приоритета цели.
В первые три-четыре десятилетия
приоритетом воздействия терапевтической
стратегии эпилепсии был припадок,
который и являлся целью лечения.
В
50-60-е годы с появлением большого арсенала
психотропных препаратов появилась
возможность влияния и на психические
изменения, и, таким образом, приоритетом
стало воздействие на обе основные
составляющие заболевания - припадки и
психику. Приоритетом и целью лечения
стала болезнь.
В последние
десятилетия положение изменилось
коренным образом: приоритетом становится
сам больной, а целью лечения - качество
его жизни.
Такой динамике
соответствует и историческая трансформация
тактики лечения. В 20-30-е годы в распоряжении
практикующего врача фактически был
лишь один фенобарбитал, в соответствии
с чем использовалась монотерапевтическая
тактика. Однако уже к концу этого периода
и в особенности в 40-50-е годы арсенал
антиэпилептических препаратов (АЭП)
обогатился рядом новых средств: сукцинимид
(суксилеп), майсолин (гексамидин), в
России - бензонал. И это коренным образом
изменило тактику лечения: предпочтение
стали отдавать политерапии (полипрагмазии),
т.е. сочетанию нескольких препаратов.
В частности, в нашей стране вошли в
повсеместную практику комбинации разных
АЭП. Достаточно вспомнить таблетки
Кармановой, пилюли Андреева, смесь
Серейского и др.
На чем
основывалась подобная тактика? Конечно
же, на представлении об аддитивности
терапевтического действия разных АЭП
и возможности вследствие этого снижения
доз каждого из них. Шло время, появились
новые АЭП, главные из которых - карбамазепин,
вальпроаты, ламотриджин, и стало ясно,
что тактика полипрагмазии себя оправдывает
лишь в единичных случаях и то, как
правило, при сочетании двух препаратов.
Это связано с тем, что, во-первых,
суммируются, главным образом, токсические,
а не терапевтические эффекты и, во-вторых,
все классические АЭП, кроме вальпроатов,
обладают энзиминдуцирующими свойствами
в отношении микросомальных ферментов
печени (главным образом, цитохрома 450).
Вследствие этого происходит взаимная
индукция метаболизма препаратов, их
терапевтические концентрации в сыворотке
крови снижаются и при этом весьма
значительно.
При обследовании
50 больных, направленных к нам по поводу
некурабельности и находившихся на
политерапии 3 препаратами и более,
установлен огромный разброс их
концентраций в крови. При этом ни в одном
случае ни один препарат не достигал
терапевтического уровня!
В
настоящее время количество новых АЭП
растет лавинообразно, а тактика изменилась
радикально, она сформулирована нами
как “монотерапия - разумная политерапия”.
Очень важно, что при выборе лекарственного
средства надо учитывать не только тип
припадка и форму эпилепсии, но и спектр
возможных негативных влияний препарата
на больного, причем не только токсических
и аллергических, но и потенциальную
способность провоцировать припадки
другого вида.
Практически
все классические АЭП при воздействии
на припадки одного типа могут вызывать
приступы другого типа: сукцинимиды
судорожные, фенитоин (дифенин) и
карбамазепин - абсансы и миоклонии,
ламотриджин - миоклонии.
Мы
сформулировали следующее требование
к АЭП: широта действия - мишень. Это
значит, что препарат должен быть
потенциально эффективен при любых типах
эпилептических припадков и формах
эпилепсии, т.е. по типу припадков и форме
эпилепсии он не должен иметь противопоказаний
и в то же время должен иметь свою мишень,
т.е. тип припадка и форму эпилепсии, при
которых его эффективность чрезвычайно
важна. Такими препаратами на сегодняшний
день являются только вальпроаты,
наилучшим из которых считается депакин,
имеющий дюрантную форму (депакин-хроно).
По
нашим данным, действенность депакина-хроно
при генерализованных судорожных
припадках и абсансах превышает 90%, а при
сложных парциальных припадках
(симптоматическая и криптогенная
эпилепсия) достигает 75%.
С
1986 г. мы изучаем эпилепсию с коррелятами
абсансов в ЭЭГ (больные с абсансными
формами заболевания, либо с генерализованными
судорожными приступами). Однако в ходе
исследований были обнаружены корреляты
абсансов в ЭЭГ и при парциальной
эпилепсии. На первом этапе помимо обычных
клинико-ЭЭГ сопоставлений был применен
метод зрительных вызванных потенциалов.
Он позволил выявить в 12% случаев асимметрию
и асинхронность компонентов ЗВП у
больных с идиопатической эпилепсией
при наличии в ЭЭГ типичной абсансной
активности. Корреляты абсансов
зарегистрированы также у 5% больных с
височной эпилепсией. Это обосновало
предположение о возможности происхождения
абсансов из медиобазальных височно-лобных
очагов с моментальной генерализацией
эпилептической активности.
На
втором этапе, в частности, были изучены
40 больных с коррелятами абсансов в ЭЭГ,
в том числе 11 с парциальной эпилепсией.
Применены: спектральный анализ ЭЭГ,
амплитудное картирование, метод дипольной
локализации источника эпилептической
активности, метод электромагнитной
томографии низкого разрешения. При этом
удалось подтвердить локализацию
эпилептического фокуса в медиальных
отделах лобных долей.
Накопленный
нами 15-летний опыт лечения больных с
парциальной эпилепсией и коррелятами
абсансов в ЭЭГ показал, что основополагающим
фактором, определяющим выбор АЭП у таких
больных, является абсансная активность,
на что мы указывали еще в 1990 г. Практически
во всех подобных случаях карбамазепин
оказался неэффективен, а успех достигался
применением депакина и лишь в единичных
случаях - комбинацией обоих препаратов.
Следующий аспект применения депакина
- катамениальная эпилепсия.
Изучено
49 больных. Проведены мониторинг уровня
половых гормонов и их рилизинг-факторов
(эстрадиол, прогестерон, тестостерон,
ЛГ, ФСГ), а также АЭП (карбамазепин,
вальпроат) в середине фолликулярной,
лютеиновой фаз менструального цикла
(МЦ). Исследования проводили по принципу
“случай-контроль”. При приеме как
карбамазепина, так и вальпроата выявлены
однонаправленные изменения гормонального
профиля: достоверное снижение эстрадиола
в фолликулярную фазу МЦ по сравнению с
контролем. Однако более выраженные
отклонения были у больных, получавших
карбамазепин.
Что касается
АЭП, то среднетерапевтические концентрации
в сыворотке крови достигали у карбамазепина
при дозах около 10 мг/кг/сут, а у депакина
при дозах около 15 мг/кг/сут. При этом
у карбамазепина в лютеиновую фазу
концентрация достоверно снижалась по
сравнению с фолликулярной, в то время
как концентрация депакина не зависела
от фаз МЦ, что является преимуществом
препарата.
Еще один из
аспектов изучения эффективности депакина
- беременность.
Прежде всего
следует отметить, что депакин является
единственным из используемых в России
АЭП, не обладающим ферментиндуцирующими
свойствами и, таким образом, не влияющим
на метаболизм оральных контрацептивов
(ОК). Следовательно, он не повышает риск
беременности у лиц, использующих
ОК.
Нами установлено, что
беременность не сопровождается падением
концентрации депакина в сыворотке
крови, более того, концентрация может
даже повышаться на 25%. Поэтому у беременных
можно снижать (конечно, под контролем
мониторирования концентраций в сыворотке
крови). При этом, как известно, депакин
в отличие от других АЭП почти не содержится
в материнском молоке и не снижает
содержания витамина К.
Все
АЭП обладают определенным риском
развития у плода мальформаций, у депакина,
в частности, высок риск нарушения
закрытия каудального отдела нервной
трубки. По данным литературы, риск
наиболее высок (до 2%) при значительных
дозах препарата полипрагмазии, в
особенности при наличии подобной
патологии у родителей.
Мы
наблюдали 14 беременных, получавших
депакин в виде монотерапии в суточной
дозе 1000 мг, либо в комбинации с
карбамазепином в дозах соответственно
900-1500 мг/сут и 600-800 мг/сут. Во всех случаях
до (при планировании беременности) или
в ее дебюте родителям будущей матери
была назначена рентгенография
пояснично-крестцового отдела позвоночника,
и spina bifida была исключена.
Проводили
мониторинг уровня АЭП и показателей
фетоплацентарного комплекса (эстриол,
a-фетопротеин).
Выявлена
тенденция к повышению уровня a-фетопротеина
в крови, тем не менее ни в одном случае
не было отмечено патологии беременности
или родов, так же как и мальформаций у
плода.
Полученные нами данные
обосновывают расширение спектра
применения депакина при эпилепсии.