Трансдермальные терапевтические формы
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования
Первый Московский Государственный Университет
Им. И.М. Сеченова
Кафедра технологии лекарственных форм
Студентка 2 группы 5 курса фармацевтического факультета
Курсовая работа
Тема: Трансдермальные терапевтические системы
Москва 2010
Оглавление
Введение
Достоинства и недостатки трансдермального пути введения
Механизм проникновения ЛВ через кожу
Устройство ТТС
Типы трансдермальных терапевтических систем
Применение ТТС
Усовершенствование ТТС
Заключение
Список литературы
Введение
Из истории фармации известно, что на первых этапах ее развития, вплоть до XX века, ЛФ придавалось отнюдь не первостепенное значение при поиске новых препаратов. Главным было ЛВ - действующее начало, от которого и зависела активность препарата. Постепенно выяснялось, что это не так. Некоторые ЛВ, активные в форме ингаляций, не действуют при пероральном приеме. Другие ЛВ, активные парэнтерально, в значительной мере разрушаются в кислой среде желудка. ЛФ должны использоваться в первую очередь для создания оптимальных условий действия ЛВ. Принципиальные изменения произошли в последней трети XX века, когда А. Дзаффарони была разработана концепция технологии контролируемого высвобождения действующего начала из ЛФ. Наиболее удачными и популярными ЛФ с ТКВ оказались трансдермальные терапевтические системы.
Трансдермальная терапевтическая система (ТТС) – это дозированная мягкая лекарственная форма для наружного применения в виде пластырей или плёнок. ТТС – это системы с контролируемым высвобождением, которые способны непрерывно подавать в организм ЛС, со скоростью, создающей в кровотоке постоянный уровень концентрации ЛС, близкий к минимальному терапевтическому уровню. По своей структуре трансдермальная терапевтическая система представляет собой пластырь. Поэтому достаточно часто в литературе можно встретить «перекрещивание» понятий ТТС и трансдермальный пластырь, который является основной моделью современных ТТС. Несмотря на все преимущества трансдермальных пластырей, обеспечивающих необходимый эффект путем проникновения действующего вещества через неповрежденную кожу, в России таких лекарственных форм очень мало, в основном, их производят во Франции, Германии, Японии, Швеции. Для некоторых лекарств трансдермальная доставка является единственным способом введения. Для других — альтернативой парентеральному и пероральному введению.
Достоинства и недостатки трансдермального пути введения
Преимущества трансдермального введения ЛП:
В сравнении с пероральным приемом трансдермальное введение обеспечивает более быстрое действие препарата, избежание эффекта первой проходимости печени и желудочного метаболизма.
Поддержание постоянной концентрации препарата в крови.
Возможность снижения частоты введения назначенного лекарства в связи с пролонгированным действием ТТС.
Возможность уменьшения необходимой дозы ЛП:
а. Сведение к минимуму или полное устранение местных побочных эффектов
б. Сведение к минимуму или полное устранение системных побочных эффектов
в. Получение меньшего эффекта потенцирования или ослабления фармакологического действия препарата при длительном применении
г. Сведение к минимуму кумулятивного эффекта при длительном применении
Возможность немедленно прекратить лечение.
Удобство и простота применения.
Экономичность.
Ограничения трансдермального введения ЛП:
Возможно раздражение кожи из-за аллергической реакции.
Оказывают эффект достаточно быстро, но не сразу, как инъекционные ЛФ.
Таким способом можно доставлять лишь сильнодействующие лекарственные вещества, обладающие определенными физико-химическими свойствами.
Молекула ЛВ, вводимого трансдермально, должна быть нейтральной, так как заряд может препятствовать продвижению по гидрофобному роговому слою. Также вещество должно обладать достаточной растворимостью в гидрофобном роговом слое и гидрофильной дерме. Помимо этого молекула ЛВ должна иметь небольшой размер, около 500 Дальтон.
Однако, несмотря на все эти ограничения, использование трансдермальных систем считается чрезвычайно перспективным: по оценкам специалистов, анализирующих фармацевтический рынок, мировые продажи трансдермальных лекарств будут расти как по причине разработки новых лекарств, так и по причине увеличения количества самих трансдермальных систем доставки.
Механизм проникновения ЛВ через кожу
Механизм проникновения ЛВ через кожу является сложным многообразным процессом, который связан со строением кожи. Кожа, кроме других функций, служит барьером против проникновения микроорганизмов, вирусов и токсических веществ, а также препятствием для потери жизненно важных жидкостей. Изучение механизмов чрескожного всасывания привело к появлению новых подходов к использованию этого пути систематического применения ЛВ.
Рост интереса к потенциальному биомедицинскому применению контролируемого трансдермального применения лекарственных веществ прослеживается в связи с возрастанием исследовательской активности при разработке различных типов.
ТТС для длительного постоянного введения терапевтических агентов, включая антигипертензивные, антиангинальные, анальгезирующие, стероидные и контрацептивные препараты. Было разработано несколько технологий, обеспечивающих контроль над скоростью высвобождения и проникновения лекарственных веществ через кожу.
ЛВ проникают через кератиновый слой путем абсорбции, частично через волосяные фолликулы и сальные железы, растворяясь в воде и жирах, подвергаясь при этом сложным физико-химическим изменениям. Неповрежденный кератиновый слой выступает в роли депо, с помощью которого ЛВ проникают глубже в кожу. Таким образом, основным путем проникновения в кожу экзогенных веществ является роговой слой ( так называемый «трансдермальный путь»)
Устройство трансдермальных терапевтических систем
ТТС в основном выпускаются в форме пластырей, соответственно они должны отвечать параметрам, характерным для пластырей. Они должны обладать хорошей липкостью, плотно прилегать к коже и не раздражать ее. В составе трансдермальных терапевтических систем есть основа и ЛВ.
Количество поступившего через кожу в организм ЛВ регулируется площадью ТТС. Для решения проблемы пролонгации действия использованы 2 подхода. Первый заключается в том, что уменьшение диффузии низкомолекулярного ЛВ достигается путем химического связывания его с молекулой носителя. В этом случае увеличение лечебного воздействия на организм ЛВ определяется медленной диффузией макромолекулы и связанных с ней молекул ЛВ. Второй подход – регулирование диффузии активного вещества путем включения в полимерную полупроницаемую оболочку, который широко принят в области создания препаратов продленного действия. Регулируемое высвобождение биологически активных веществ из лекарственных пленок достигается путем использования различного соотношения основ – носителей, либо введением ДМСО, либо включением в состав пленки адреналина гидрохлорида.
Согласно характеристике данной в зарубежных фармакопеях, ТТС, как правило, состоят из наружного покрытия (барьера), резервуара с ЛВ, который может иметь мембрану, контролирующую ЛВ, контактное адгезивное покрытие в некоторых или во всех частях системы. Активность таких систем определяется регулируемой способностью длительного высвобождения путем диффузии через мембрану ЛВ из резервуара в адгезивный слой, а затем через кожу в общий кровоток. Особенностью ТТС является поддержание концентрации ЛВ на определенном уровне в течение длительного времени путем высвобождения определенных доз, которые зависят от консистенции и фармакокинетики ЛВ.
Таким образом, все ТТС работают по принципу пассивной диффузии. Биологически активные соединения проникают через кожу или слизистую оболочку благодаря градиенту концентрации по обе стороны полупроницаемой мембраны, в качестве которой, в данном случае, выступает кожа или слизистая.
В состав ТТС могут быть введены вещества, которые отвечают следующим требованиям:
1) Хорошая проницаемость через кожу (т.е. молекула вещества должна иметь сродство и к гидрофобному роговому слою и к гидрофильной дерме)
2) Нейтральность молекулы ( т.к. заряд будет препятствовать ее прохождению через гидрофобную среду)
3) Достаточная растворимость в гидрофобной и гидрофильной среде
4) Молекулярная масса не должна превышать 500 Дальтон
5) Высокая эффективность в небольших дозах
6) Хорошая совместимость с кожей
7) Пригодность для профилактического, длительного терапевтического применения или заместительной терапии
Типы трансдермальных терапевтических систем
ТТС делят на две группы: матричные и мембранные.
Мембранные ТТС
Мембранные ТТС состоят из непроницаемой подложки, резервуара с ЛВ, мембраны, регулирующей высвобождение ЛС и адгезивного( клейкого) слоя. ЛВ находится в резервуаре в виде суспензии в жидкости или геле. Резервуар располагается между непроницаемой подложкой и мембраной из пористой полимерной фольги, которая определяет скорость высвобождения ЛВ.
Системы, ограниченные мембраной.
В системах этого типа резервуар лекарственного вещества заключен в плоскую камеру, произведенную из непроницаемой для вещества подложки и полимерной мембраны, ограничивающей скорость высвобождения. Молекулы вещества могут проникать только через эту полимерную мембрану, которая может быть микропористой или сплошной. На внешней поверхности мембраны может быть нанесен тонкий слой гипоаллергенного адгезивного полимера, совместимого с лекарственным веществом (например, силиконовый или полиакриловый клей), для обеспечения плотного контакта системы с кожей. Скорость высвобождения лекарственного вещества из подобной системы может быть подстроена путем изменения состава полимера, коэффициента проницаемости и толщины ограничивающей скорость высвобождения мембраны и адгезива. Примерами трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицерин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Transderm-Nitro (Ciba), скополамин содержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как
Transderm-Scop (Ciba), клонидинсодержащие трансдермальные u1090 терапевтические системы, такие как Catapres (Boehringer Ingelheim).
Рисунок 1. ТТС, ограниченная мембраной
Матричные ТТС
В них ЛВ помещается в матрицу, состоящую из геля или полимерной пленки. Высвобождение ЛВ из такой системы определяется его диффузией из материала матрицы.
2. Адгезивные системы, контролируемые диффузией.
В этом случае резервуар лекарственного вещества формируется путем прямого диспергирования лекарственного вещества в адгезивном полимере и его последующего распределения путем отливки по плоскому листу непроницаемой для лекарственного вещества подложки. Для производства адгезивной системы высвобождения лекарственного вещества, контролируемой диффузией, на поверхность подложки наносятся слои не содержащего лекарственного вещества, ограничивающего скорость высвобождения адгезивного полимера постоянной толщины. Примерами трансдермальных терапевтических систем такого типа служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Deponit (Pharma-Shwartz) и содержащие изосорбида динитрат трансдермальные терапевтические системы, такие как лента Frandol (Toaeiyo).
ТТС Deponit, матричная система, выполненная в виде полимерной пленки из полиизобутилена и смолистого вещества, которая нанесена на фольгу-подложку. Матрица состоит из 7-ми слоев. Каждый слой содержит различную концентрацию нитроглицерина, адсорбированного на лактозе, что позволяет поддерживать активную концентрацию в крови длительное время.
3.Системы дисперсионного типа с наполнителем.
В системах такого типа резервуар лекарственного вещества формируется путем приготовления гомогенной взвеси лекарственных веществ в гидрофильном или липофильном полимерном наполнителе. После этого полимер, содержащий лекарственное вещество, выплавляют в форме диска с определенной площадью поверхности и толщиной, который затем наклеивается на закупоривающую пластину в камере, сделанной из непроницаемого для лекарственного вещества материала. Адгезивный полимер распределяется по окружности, образуя клейкую полосу на диске с медикаментом. Примерами таких трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Nitro-Dur (Key Pharmaceuticals ). ( рис. 1)
Рисунок 2 ТТС Nitro-Dur
В системе Nitro-Dur нитроглицерин адсорбирован на лактозе и диспергировн в гидрогеле, состоящем из воды, глицерина, ПВС и ПВП.
4.Микрорезервуарные системы.
В системах такого типа резервуар лекарственного вещества формируется путем приготовления суспензии частиц лекарственного вещества в растворе водорастворимого полимера, а затем приготовления гомогенной взвеси в липофильном полимере с использованием высокой силы механического перемешивания, в результате чего формируется большое количество не подверженных выщелачиванию микроскопических сферических резервуаров лекарственного вещества. Термодинамически нестабильная взвесь быстро стабилизируется путем немедленного сшивания полимера на месте, в результате чего формируется полимерный диск с лекарственным веществом, который имеет постоянную площадь поверхности и фиксированную толщину. В полученной трансдермальной терапевтической системе диск с медикаментом находится в центре и окружен клейкой полосой. Примерами таких трансдермальных терапевтических систем служат нитроглицеринсодержащие трансдермальные терапевтические системы, такие как Nitrodisc (Searle). ТТС Nitrodisc характеризуется большим количеством микровключений из смеси нитроглицерина и лактозы в водном растворе ПЭГ-400. Размер включений составляет от 10 до 200 мкм. Они запрессованы в матрицу из полимерного кремнийорганического соединения.
Применение ТТС
ТТС в настоящее время находят широкое применение. Их активно используют для лечения хронических заболеваний. Для купирования хронических болей онкологических больных используют трансдермальную форму фентанила, которая обеспечивает трехдневную анальгезию.
Также используют трансдермальное введение НПВС при лечении артрита. Такое введение ЛС обеспечивает проникновение терапевтической дозы лекарства в зону воспаления, в частности в капсулу сустава и синовиальную жидкость, позволяет избежать осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта. (Уровень препарата в плазме крови в десятки раз меньше, чем при его приеме внутрь.)
В форме ТТС выпускают гормональные препараты. А также контрацептивы.
В кардиологии используются ТТС для введения органических нитратов. Это весьма эффективно. Кроме того, установлено, что при трансдермальном применении нитратов, они облегчают венопункцию, когда ее выполнение затруднено.
ТТС нашли применение и в оториноларингологии. Доказана их эффективность при местной и системной терапии воспалительных процессов, а также как иммуномодулирующие средства пролонгированного действия.
Также в форме ТТС используются различные средства для снижения аппетита и избавления от никотиновой зависимости.
Усовершенствование ТТС
Доставка лекарств через кожу подчинена существенным взаимосвязям, которые ограничивают общее применение этой технологии. Сегодня исследуется много подходов, чтобы преодолеть барьерные свойства кожи и улучшить возможности применения ТТС. Чтобы достичь нового уровня, необходимо разработать технологии, посредством которых проницаемость лекарственного средства могла бы стать обратимой, предсказуемой и контролируемой. Усилия по усовершенствованию технологий делятся на три категории: химические, биохимические и физические.
1.Усовершенствование химических составляющих ТТС.
Химическое усовершенствование трансдермальных систем доставки ЛС ведет к использованию внешних химических субстанций, для того чтобы помочь лекарствам проникнуть через кожный барьер, путем разрушения упорядоченной структуры межклеточного жирового слоя. Эта модификация ведет к улучшению текучести этого слоя и растворимости лекарства в роговом слое. Многочисленные химические соединения использовались или оценивались по их способности расширить проникновение молекул лекарственного средства сквозь кожу. Они расположены следующим образом: от многоатомных спиртов до жирных кислот и сложных эфиров жирных кислот к терпенам. Несмотря на перспективы химических веществ, усиливающих проникновение молекул лекарств через кожу, лишь немногие из них использовались в коммерческих трансдермальных системах доставки, главным образом из-за затрат, связанных с регулирующими регистрационными требованиями (доказательство увеличения проникающей способности; исследования их краткосрочной и долгосрочной безопасности и токсичности).
Фармкомпании достигают все большего понимания механизмов действия химических "веществ-усилителей" и их продолжительных и кратковременных эффектов, эти средства будут шире использоваться, потому что они позволяют обеспечить наилегчайший путь усовершенствования ТТС.
2. Усовершенствование биохимических составляющих ТТС.
При биохимическом усовершенствовании молекула ЛС подвергается кратковременному физико-химическому изменению, которое облегчает ее движение через роговой слой. Измененная молекула ЛС (пролекарство) терапевтически неактивна. После проникновения в роговой слой она подвергается гидролитической или ферментативной биотрансформации, чтобы восстановить исходное терапевтически активное ЛВ. Возможность применения этого подхода была доказана с различными лекарствами. Однако эта область разработок все еще находится на ранней стадии развития, и пока не существует коммерческого использования таких трансдермальных систем доставки ЛС, но этот подход скоро будет разработан. Разработчик нового пролекарства должен будет собрать всю информацию, связанную с безопасностью, токсичностью и эффективностью, необходимыми для регистрации препарата. Стоимость и время данной процедуры значительны.
Еще один вариант - использование везикул жира, сохраняющих лекарственные средства (подобно липосомам), которые могут проникать сквозь кожу и самостоятельно депонироваться в роговом слое. Там они могут действовать как системы с контролируемым высвобождением. Исследовательские усилия по расширению эффективности жировых везикул все еще находятся на ранних стадиях изучения. Однако многие парентеральные системы, использующие жировые везикулы, уже много лет применяются на практике. Такие везикулы были хорошо изучены, и значительная информация относительно их безопасности, токсичности и способности к биологическому распаду уже доступна. Если молекула лекарственного средства была просто инкапсулирована, без изменения физических или химических свойств, то при регистрации таких трансдермальных форм потребуется меньше формальностей. Следовательно, этот подход расширения применения является многообещающим.
3. Усовершенствование физических свойств.
При физическом усовершенствовании трансдермальных систем доставки ЛС внешние стимулы или сила, используемая для проведения лекарственного средства через кожу, особенно через самый наружный слой. Внешние силы производят обратимые физические изменения в пределах рогового слоя. Используются три подхода: ионофорез, сонофорез и электрофорез. Эти подходы могут позволять трансдермальным системам доставлять большие ионные молекулы пептидов или белков, которые не могут быть доставлены пассивной диффузией сквозь кожу. К тому же уровень доставки хорошо контролируется величиной и продолжительностью внешних стимулов. Наконец, как и в случае с парентеральными препаратами, начало действия лекарства очень быстрое из-за относительно короткого времени, необходимого для того, чтобы лекарство попало в кровь. Быстрое начало действия очень важно для терапии раковых болей, диабета и других состояний. Ионофорез - использование внешнего электрического тока для того, чтобы транспортировать заряженную молекулу сквозь кожу. В этом процессе, который уже известен более ста лет, ионная молекула несет заряд через мембрану кожного барьера, чтобы замкнуть цепь. В настоящее время проводится много исследований, изучающих использование этой методики для доставки больших молекул ЛС или наркотиков, для купирования онкологических болей. Сонофорез использует ультразвуковые волны для того, чтобы разорвать роговой слой и вызвать раскрытие пор, что облегчает транспорт лекарственных молекул. Хотя возможность такого подхода была доказана, системы доставки лекарственного средства, использующие сонофорез, все еще находятся на ранней стадии развития, а коммерческое использование не ожидается в ближайшем будущем.
Электрофорез использует высоковольтный милли-секундный импульс для создания транзитных путей сквозь роговой слой, чтобы облегчить проникновение больших молекул ЛС. Возможность применения этого подхода была доказана. Однако методы доставки ЛС, использующие эту технологию, все еще находятся на ранней стадии развития, а огромное количество проблем с безопасностью еще не разрешены, т.к. электрофорез использует высоковольтный внешний импульс, который может вызывать длительное повреждение кожи.
Заключение
Таким образом, ТТС за последнее десятилетие, благодаря своим уникальным свойствам вышли на первое место среди высокоэффективных систем доставки ЛВ через кожу. В отечественной фармакопее отсутствуют как общая, так и частные на ТТС, что весьма затрудняет исследования в этом актуальном для фармации и медицины направлении. Однако, несмотря на существующие проблемы, исследования продолжаются, так как трансдермальная доставка ЛВ является альтернативной пероральному и парентеральному способу их введения.
ТСС перспективны в онкологии, а также для лечения астмы, при контрацепции, для гормонозависимой терапии, для местной и также общей анестезии. трансдермальный система терапевтический лекарственный
Список литературы
1. Васильев А.Е. Системы доставки лекарственных веществ с контролируемым высвобождением. М., 2003
П.Г. Мизина и др. Введение лекарственных веществ через кожу – достижения и перспективы (обзор). Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2004. №1 С. 176-183
Промышленная технология лекарств. Том 2. Под ред. проф. В.И. Чуешова. Харьков: НФАУ МТК-Книга, 2002
Л.В. Львова. Трансдермальные терапевтические системы. Провизор №17. Украина, 2004
http://www.rmj.ru/articles_5679.htm
http://www.rxlist.com/nitro-dur-drug.htm
1