Этиология, патогенез и частота врожденных уродств скелета (исторические факты)

Реферат

на тему:

Этиология, патогенез и частота врожденных уродств скелета (исторические факты)

Проблема уродств представляет интересную область медицинской науки и ведет свое начало с самых отдаленных времен. Уродство по латыни monstrum, по-гречески - teras, отсюда и наука об уродствах названа тератологией. Уродство есть всякого рода отклонение от нормы в формировании и развитии организма. Термины - аномалия, пороки и уродства идентичны.

Аномалия - понятие, объединяющее разнообразные по степени и качеству отклонения от присущих данной биологической группе свойств, возникающие в процессе развития организма.

Врожденные пороки - совокупность разнообразных отклонений от нормального строения организма, возникающих в процессе внутриутробного или постнатального развития. Наиболее тяжелые пороки обозначают термином "уродства"; Ни с точки зрения причины, ни с точки зрения самой сущности процесса между уродством, пороком и аномалией развития нет принципиальных различий, однако уродствами принято считать крайние степени аномалии или порока развития.

Различают три группы уродств: I - уродства, вызывающие гибель плода в раннем эмбриональном периоде; II - уродства, при которых сохраняется внутриматочная жизнеспособность, но внематочное существование невозможно; III-уродства, не влияющие на жизнеспособность во внеутробном периоде."

Уродства - были известны еще задолго до нашей эры. Описания уродств встречаются в рукописях, среди археологических находок в виде искусно выполненных изделий с изображениями уродств, считавшихся в то время богами." Webb, Baby и Snow при археологических раскопках обнаружили скелет, захороненный 2000 лет до нашей эры, у которого нижние конечности были неодинаковой длины за счет укорочения бедра и голени на левой ноге.

Английский ученый Harrison опубликовал статью, в которой привел данные о результатах изучения мумий и обратил внимание на наличие у них уродств. В частности, у фараона Akhenatena и его потомков имела место диспропорция верхней и нижней части туловища, патологически долихоцефалический череп, наличие евнухоидизма и другие дефекты, передающиеся из поколения в поколение. ^Долгое время возникновение уродств относили к сверхъестественной силе, божьему "дару". Но со времен Аристотеля к уродствам стали относится уже как к "ошибкам природы", которые следует устранять.

B XVI-XVII веках появляются первые описания уродств человека. сочинениях Likosthenes, Pare, Licctius, Aldrovandi и других мы находим сведения о самых причудливых уродствах с элементами фантазии: о безголовых людях, одноглазых, одноногих с рождения, людей с собачьей головой и т.д. Даже в искусстве были отражены страдания матерей, родивших уродов. У всемирно известного испанского художника Goya есть картина "Мать и уродливое дитя", на которой он изобразил ребенка с недоразвитыми верхними и нижними конечностями и страдание молодой матери.

В различных странах к уродам относились по-разному. На Востоке к ним питали особое благоговейное чувство, человека с уродством обожествляли. Так, на монетах во время Александра Македонского его изображение было представлено в виде головы с рогами. В Аравии и теперь еще существует династия султанов Фодли, где шестипалость считается признаком царской крови. Наоборот, у греков, особенно в Спарте, всех слабых и уродливых детей истребляли. Закон у римлян предусматривал немедленное уничтожение младенцев с врожденными дефектами. Эта традиция частично была перенесена в Россию до царствования Петра I. Петр же, как прогрессивный для того времени человек, сознавая важность науки, устроил свою "кунст-камеру" в 1704 г., где собирали и изучали "экспонаты", в том числе детей с уродствами. Своим указом он запретил, под страхом смертной казни, бабкам умерщвлять или топить уродов. Он обязал всех повитух сообщать священникам о рождении таких детей, доносить церковному приходу.

Учение об уродствах на научную основу было поставлено фактически лишь в XVIII в., когда появилась знаменитая работа Wolff, в которой он высказал мысль о происхождении всех систем организма из лист-кообразных зачатков, отклонения в развитии которых дают аномалии и уродства. К этому времени появились теории о причинах уродств. Было выяснено, что они являются следствием остановки развития, чрезмерного рос* та, отшнуровки отдельных частей развивающегося организма, смещения органов, сращения и расщепления их;

Но непосредственные причины этих явлений долго оставались неизвестными. Начались экспериментальные исследования, из которых следует отметить работы Darest, который отмечал роль факторов внешней среды в происхождении уродств. Он показал, что потряхивание куриного яйца может вызвать рождение уродливого цыпленка; покрытие скорлупы яйца лаком, помещение его в условиях повышенной или пониженной температуры окружающей среды способствует возникновению уродства.

Стали появляться работы с описанием различных уродств у людей.

Этиология врожденных уродств. К настоящему времени все этиологические факторы, обусловливающие возникновение врожденных пороков развития, делят на экзогенные и эндогенные. Иногда на развивающийся организм оказывают влияние одновременно оба эти фактора.

К факторам внешней среды относят: ионизирующее облучение, резкие колебания температуры, механические факторы, лекарственные препараты, инфекционные заболевания матери в период беременности, недостаток кислорода, пониженное атмосферное давление, токсикоз беременности, иммунологические факторы, психическая травма, недостаток питания, возраст родителей и др.

"Лечение беременных женщин радием вызывает у их детей появление пороков развития. Даже простая рентгеноскопия и рентгенография в ранние сроки беременности могут привести к нарушению морфогенеза эмбриона и органогенеза плода.

А. Пионтковский, Bloom, Murphry, Shirlock, Doll, Murphy и другие представили убедительные данные о вредности облучения на развивающийся эмбрион. Они обобщили по этому вопросу всю литературу, провели собственные исследования и собрали данные у 1100 женщин - радиологов по специальности, облученных в силу своей профессии или лечившихся рентген - или радиолучами по поводу каких-либо заболеваний.

В I группе, состоящей из 53 женщин, облучившихся в первую половину беременности, у 9 наступил самопроизвольный аборт, 44 беременность доносили. У 27 из них дети родились с врожденными аномалиями. Во II группе самопроизвольный аборт наступил у 67. Из 198 женщин, доносивших беременность, у 10 дети родились с дефектами развития.

Атомный взрыв в Японии способствовал значительному увеличению тяжелых врожденных пороков развития у детей, родившихся от матерей, которые подверглись влиянию атомных взрывов.

Мазаки, С. Райт, П. Райт приводят по этому поводу следующие данные: 211 беременных женщин находились во время взрыва в радиусе 2 км от эпицентра и 113 - в радиусе 4-5 км. В 1 группе у 30 имелись симптомы лучевой болезни; во II группе у 68 отмечались небольшие признаки лучевой болезни. У 7 женщин с выраженными признаками лучевой болезни беременность закончилась рождением мертвого плода, родившиеся живыми у 17 дети умерли в первые 5 лет после рождения, у 4 из них отмечались тяжелые аномалии развития скелета и внутренних органов.

У женщин 11 группы, со слабыми признаками лучевой болезни или без них, у 1 беременность закончилась выкидышем, у 2 - мертворождением, у 3 - дети умерли в первые месяцы жизни, у 1 ребенок был с тяжелыми аномалиями.

В работах отечественных авторов также показана высокая повреждаемость зародыша от действия радиационного излучения на всех стадиях развития эмбриона и плода.

Наши эксперименты на 39 беременных крольчихах с однократным их облучением с 3-го дня беременности показали, что у 6 крольчих родившееся потомство погибло в первые сутки после рождения, все они были малого веса: у 3 крольчих крольчата родились с дефектами конечностей, у остальных, потомство было нормальным.

Из вышеизложенного вытекает, что онизирующее облучение является одним из существенных тератогенных и эмбриотоксических агентов, способных вызвать врожденные уродства скелета.

Эксперименты на животных показали, что кратковременное повышение температуры тела беременных животных на 2-4° ведет к гибели плодов или рождению потомства с врожденными уродствами. Аналогичные изменения у потомства находят в том случае, если на беременную самку воздействовать низкой температурой.

С. Каминский наблюдал 87 женщин, заболевших тифом в период беременности и высоко температурящих. У части из них наступил самопроизвольный аборт, другие родили мертвого ребенка с дефектами скелета.

П.Г. Светлов и Г.Ф. Корсакова провели опыты с перегреванием беременных крыс, которые на 6 - 16-й день беременности помещались в термостат при температуре +41 +42° от 45 минут до 2 часов. Изучено 476 плодов от 50 подопытных животных и 175 плодов от 21 контрольной беременной самки. Из 476 плодов 76 оказались мертвыми, у 90 выявлена аномалия развития. Максимум повреждаемости плодов под действием гипертермии матери приходится на тот период развития, когда органогенез близок к завершению. До начала развития плаценты гипертермия повреждающего действия на эмбрион не оказывает, так как его контакт с материнским организмом в этот период невелик, и позже 14-го дня действие гипертермии на плод снижено. Это связано с тем, что у плода к этому времени сформированы уже все жизненно важные органы, в том числе своя нервная система, которая функционирует "самостоятельно", и от перегревания матери плод в этот период страдает уже меньше. Наибольшая повреждаемость - это 10-12-й день беременности - критический период для эмбрионов крыс. Умеренное перегревание плодов вне организма повреждающего действия на них не оказывает.

Интересные опыты провела Н.А. Трипольская. Она исследовала 776 плодов, родившихся от 90 крыс, подвергшихся в период беременности охлаждению при -6 -8° и согреванию при температуре +32+34°. При переохлаждении на 10-13-й день беременности плоды в большинстве случаев погибали, родившиеся живыми - отставали в развитии, замедлялась дифференцировка тканей. При перегревании нарушение эмбриогенеза было менее выраженным.

Еще Гиппократ считал, что причиной врожденных деформаций являются механические факторы.

К настоящему времени установлено, что уродства от воздействия механических факторов составляют 2,8%.

К механическим факторам относят: повышенное внутриматочное давление при одновременном маловодий, малые размеры амниона, сращение его, амниотические перетяжки, опоясывание пуповиной, узкий таз, опухоли матки или яичников. Оперативные вмешательства по поводу внематочной беременности так же могут привести к уродствам у последующих на 349 внематочных беременностей обнаружил 30% уродств черепа и нижних конечностей. Аборты также относят к вредным механическим факторам.

Механические сдавления, активные сокращения матки при недостаточном количестве околоплодных вод оказывают наибольшее влияние на эмбрион, особенно в первые 2 месяца беременности. После 6-го месяца беременности, ко времени относительного уменьшения количества околоплодной жидкости, давление плода на стенку матки может привести к аномалии скелета. Спайки амниона могут вызвать у плода амниотические перетяжки, а иногда ампутацию части или целой конечности.

При всех возможностях возникновения деформаций скелета основным моментом является то, что давление, оказываемое на плод, должно быть сильнее, чем внутреннее маточное давление, обусловленное физиологическими внутренними силами.

А. E. Фрумина провела ряд экспериментов на кроликах для получения врожденных уродств конечностей за счет перетяжки околоплодной оболочки по методике Debrunner и Bors. Автор, усовершенствовав эту методику, получила стойкие деформации конечностей у животных и даже врожденные ампутации. Указанные опыты подтвердили роль амниотических перетяжек в возникновении врожденных пороков развития скелета.

При внематочной беременности в большинстве случаев плод деформируется. Нередки аномалии развития у близнецов вследствие механического давления друг на друга. Неправильное положение плода тоже может привести к нарушению структуры и формы органов. Определенное значение в развитии уродств придают связкам амниона. ^

Неблагоприятное влияние лекарственных веществ на развитие плода известно давно. Так, в 1887 г.П. К - Кубасов выявил вредное воздействие на формирование плода наркотических веществ. В последующем этот факт подтвердили П.Г. Светлова, В.И. Бодяжина, А.П. Дыбан, А.Г. Пап с соавторами, 3.Ф. Исаченко, Е.А. Лотош, Е.П. Меженина, Е.А. Пожидаев, Ю.С. Вишняков, М.Л. Тараховский и Т.Д. Задорожная и другие, испытавшие различные лекарственные препараты.

Duraiswami, Warkany, Beandry, Horn-stein, Peer, Gordon, Gucera, Tuch-mann - Duplessis, Tuchmann - Duplessis, Merci-er-Parot и другие доказал и, что возникновение порока развития нередко связано с приемом лекарств в период беременности, особенно в первые месяцы, что объясняется несовершенством механизмов адаптации развивающегося организма к изменяющимся условиям среды, в которой он находится. По сообщению этих авторов, высокую тератогенную активность проявляют все противоопухолевые цитостатические препараты, большие дозы гормонов, гипогликемизирующие антидиабетические сульфонамиды, ряд антикоагулянтов, наркотики, салицилаты, инсулин и др.)

В.И. Бодяжина указывает, что при длительном применении прогестерона, АКТГ, андрогенов и других гормональных средств возникают аномалии развития половой системы, надпочечников, щитовидной железы и других органов плода. Предполагается, что лекарственные препараты, обладающие свойствами антиметаболитов, нарушают различные звенья биосинтеза структурных и ферментативных белков эмбриональных клеток. Тератогенное влияние больших доз витамина А отмечали Е.А. Лотош, Woollam и др.

Известны данные о вредном влиянии и других медикаментов. Так, в эксперименте на животных установлено отрицательное влияние на плод хлоридина, 6-меркаптопурина, хинина, бигумаля, хлористого кальция, сернокислой магнезии. Доказано, что один и тот же препарат может вызвать самые разнообразные пороки развития и различные лекарственные препараты способствуют возникновению аналогичных врожденных аномалий развития. Это утверждение совершенно справедливо, оно было подтверждено в последующем многими исследователями.

Мы также провели 202 эксперимента для изучения характера врожденных пороков развития у белых крыс и выяснили, что введение одного и того же препарата вызывает самые различные уродства у потомства крыс. Хлоридин вводили внутрибрюшинно в дозе 0,5-1% раствора, а 6-меркаптопурин - 0,8% раствор 6-М, растворенный в 0,35% содовом растворе, вводили из расчета 30 мг сухого вещества на 1 кг веса животного на 9-12-й день беременности. В 34,2% мы получили прекращение беременности у самок, в 23% - гибель беременных крыс. Из родившихся живых крысят у 46,6% выявлены дефекты опорно-двигательного аппарата, а именно: искривление позвоночника, недоразвитие и искривление конечностей, врожденные ампутации пальцев или части конечности, косолапость, синдактилию, врожденные вывихи в тазобедренном и коленном суставах и др. Все это говорит о том, что действие повреждающего агента не столько связано с его токсичностью, сколько со стадией развития эмбриона, в которую вводили повреждающий агент.

Самым ярким примером эмбриотоксического и тератогенного действия лекарственного препарата является применение талидомида, как "лучшего успокаивающего средства", в г. Штольберге фирмой Грюненталь под названием "контерган" и "зоттенон". В других странах он имеет иное название: distavol, tensival, valgrain, asmaval, isomin, nocte-sediv, imidene, telargan, kevadon, talamol, sof-tenon, polygrypian, pe-racon, K-17 и др. Прием его внутрь в первые 4 недели беременности привел к возникновению уродств, чаще в виде фокомелии.

Доктор Новак из Института генетики человека Гамбургского университета изучил более детально действие талидомида на эмбрион и зародыш. Его данные основаны на изучении 945 историй болезни и опросных листов. Автор подтвердил, что прием талидомида во время беременности явился причиной возникновения уродств у детей. Новак указал следующие временные фазы, в которые появилось действие талидомида на эмбрион и обусловливало возникновение аномалий развития отдельных сегментов и частей. Прием талидомида с 21-го дня беременности вызывал отсутствие ушей; на 23-й день - агенезию больших пальцев рук; на 24-26-й день - амелию рук; на 27-29-й день - дисплазию бедра; на 30-31-й день - фокомелию рук; на 29-31-й день - дефекты луча руки; на 27-29-й день - амелию ног; на 30-31-й день - дефекты развития голеней и стоп; на 30-33-й день фокомелию ног. Эти данные достоверны относительно, но других, более точных, в литературе нет. Теоретически от талидомида возможны и фетопатии.

Роль некоторых лекарственных препаратов в возникновении врежденных пороков развития очевидна. И паразитарные, возникшие у женщин в период беременности, нередко являются причиной врожденных уродств.

В 1941 г. в Австралии Gregg вдруг обнаружил большое количество новорожденных с катарактой. Было выявлено, что их матери перенесли в период беременности краснуху. В 1944 г. этот же факт был обнаружен Swan, Reid. Так была установлена связь между врожденными дефектами глаз у детей и рубеллой у матерей. Заболевание корью или краснухой после 4 месяцев беременности большого вреда на плод не оказывает. Сообщалось о редких случаях плодной кори и скарлатины, описан также врожденный сифилис, переданный ребенку от матери через плаценту.

Gotlier с соавторами в 1968 г. привел данные о проделанных им опытах с внутримышечным введением беременным белым крысам вируса краснухи в суспензии на 5-6-й день беременности. Эмбрионов извлекали на 15-й день беременности и изучали. У 3% крысят были выявлены пороки развития конечностей и других органов.

Наблюдение за женщинами, больными краснухой, показало, что родившиеся у них дети имели катаракту, порок сердца, глухоту, микроцефалию.

По данным Dudgeon, риск возникновения врожденных пороков развития у потомства при краснухе достигает 50%, если мать заболела в первые 4 недели беременности, 20% - если заболевание началось на 8 - 12-й неделе беременности, в 7% - на 13-14-й неделе и в 8% - на 15-16-й неделе. Краснуха, возникающая после 16 недель беременности, почти безопасна для развивающегося плода. Мертворождение и самопроизвольные аборты составляют 15% у заболевших краснухой в первые недели беременности.

Другие острые и хронические инфекции у матери также могут вызвать врожденные аномалии развития у потомства.1

Среди паразитарных инфекций имеет значение токсоплазмоз и листериоз у беременных. Заражение плода на разных стадиях внутриутробного развития ведет к возникновению тяжелых уродств: поражению центральной нервной системы, глаз, скелета, внутренних органов, неправильному развитию ушей, расщеплению мягкого и твердого нёба, "заячьей губе", косолапости и другим уродствам конечностей. Аналогичные уродства плода могут возникнуть и от листериоза, если им заболевает женщина в первый период беременности. М.А. Федотова выяснила, что у 6 из 109 беременных листериозом дети были с аномалиями развития, у 1 были множественные уродства скелета и внутренних органов.

Кислородное голодание плода может возникнуть не только при аноксии матери, но и при аномалиях плаценты. По мнению В.И. Бодяжиной и Stockard, для нормального формирования зародыша решающим фактором является все возрастающее количество кислорода в среде, где он развивается. По данным Варбурга, в течение первых 10 минут после оплодотворения яйцеклетки окислительно-восстановительные процессы ускоряются в 6 раз, в течение первых суток потребление кислорода возрастает на 200% по сравнению с потреблением в неоплодотворенной яйцеклетке.

Недостаток кислорода способствует развитию уродств, на что указывали еще Колчин, Рузский, Шимкевич и Груздев, В.И. Бодяжина. Известно, что у жителей высокогорных территорий деторождаемость снижена, а мертворождаемость увеличена, что заставляет женщин этих районов на время родов спускаться с гор в низменные местности. Испанцы, например, поселившиеся в горах Боливии на высоте 14 000 футов, не имели потомства в течение 58 лет. В 1535 г. столица Перу по этим же причинам была перенесена с высоты 115 000 футов в долину, расположенную на уровне моря.

В.И. Бодяжина, проведя исследования по изучению влияния кислородного голодания на потомство кроликов и белых мышей, показала, что недостаток кислорода вызывает нарушение эмбриогенеза за счет расстройств окислительно-восстановительных процессов, что ведет к нарушению имплантации яйца, замедлению дифференцировки зародышевых листков, нарушению формообразовательных процессов, возникновению уродств.

Наши исследования на 9 кроликах подтвердили данные, полученные В.И. Бодяжиной. Родившееся потомство от 2 подопытных кроликов имело микрофтальмию и слепоту. Дефектов скелета обнаружено не было. У других крольчат детеныши родились мертвыми.

Резкие колебания давления в атмосфере также неблагоприятно сказываются на развивающийся плод. В.Ф. Пучков, проводя исследования, выяснил, что при помещении яиц в вакуумный эксикатор на 1 час приводило к нарушению развития куриных эмбрионов. Большая часть их погибала, а у выживших обнаруживали аномалии развития органов и тканей. Аналогичные данные получены и при повышенном давлении атмосферы.

Как известно, человечество чрезвычайно разнородно по своим наследственным антигенным особенностям, наследующимся по законам Менделя. В настоящее время известны десятки различных "систем" антигенов, из которых наиболее изучены системы АВО и резус-антигенов. Известно, что ДНК контролирует образование ферментов и протеинов, ответственных за структуру и индивидуальную специфичность органов и тканей. Нарушение химизма этих ингредиентов ведет к развитию порока. Кроме того, для нормального развития зародыша нужны определенные иммунобиологические соотношения организма матери и плода. Сложившиеся наследственные внутривидовые различия приводят к антигенным конфликтам между матерью и плодом, вызывающим гемолитическую болезнь новорожденных, наблюдаемую при резус-конфликтной беременности. Jawert при эритробластозе у детей описал 40 случаев различных пороков развития сердца, позвоночника и лица.

Все вышесказанное свидетельствует о том, что роль иммунологических факторов в возникновении врожденных пороков развития значительна.

Известно, что во время беременности значительно изменяется деятельность центральной и вегетативной нервной системы. Повышается тонус высших отделов центральной нервной системы, возрастает степень эмоций от мощного воздействия увеличивающейся продукции ад-ренокортикотропного и надпочечникового гормонов. Повышается возбудимость коры головного мозга в определенные периоды беременности. Эти эмоции, в свою очередь, могут вызвать гормональные нарушения, которые могут оказать неблагоприятное влияние на развитие плаценты, эмбриона и плода.

В литературе имеется достаточно фактов, свидетельствующих о том, что недоедание или переедание, недостаток витаминов ведет к развитию врожденных аномалий. Магсепас отмечал, что недостаток в пище фосфора, кальция, магния и других микроэлементов ведет к возникновению деформаций скелета. Большие дозы аминокислот задерживают развитие эмбриона, недостаток в пище беременной матери белков нарушает развитие органов и тканей эмбриона. Авитаминоз D приводит к деформации костей и рахитическим изменениям плода, недостаток других витаминов ведет к появлению потомства с явлениями хондродистрофии, синдактилии и других аномалий костно-суставного аппарата. Недостаток йода в пище матери может вызвать у ее будущего ребенка зобную болезнь. Хроническая витаминная недостаточность также ведет к возникновению аномалий развития. По данным Ponseti, Warkany, при авитаминозе частота аномалии повышается на 20% по сравнению с нормой. Например, при авитаминозе Е в плаценте млекопитающих развивается облитерация сосудов, возникают кровоизлияния, резко нарушается питание эмбриона.

Millen и Woollam показали, как пагубно влияет на плод дефицит витамина А у беременных самок. У родившихся крольчат были выявлены дефекты развития центральной нервной системы, гидроцефалия.

Витаминная недостаточность создавалась за 14-38 недель до оплодотворения, в результате - в потомстве этих животных отмечалась гидроцефалия, а иногда имело место мертворождение. У 31 крольчихи родилось 142 крольчонка, из них У 82 была гидроцефалия. Е.М. Лепский указывает также, что в опытах на белых крысах получено потомство, 40% которого имело те или иные уродства. При недостатке витамина А преобладали уродства глаз. Старкевич во время 1-й мировой войны наблюдал анофтальмию и микрофтальмию у 7 детей, матери которых во время беременности страдали авитаминозом А. Он же изучил истории болезни матерей, родивших детей в 1972 г. На 5319 родов он выявил 26 детей, родившихся с пороками; косолапость - у 10, "волчья пасть" и "заячья" губа - у 4, spina bifida - у 4, anencephalia - у 2, hemicephalia - у 2, полидактия - у 1, врожденная ампутация- у 1 ребенка и т.д.

Отсутствие фолиевой кислоты способствует возникновению гидроцефалии, уродству глаз и "заячьей" губе.

А.А. Прокофьева-Бельговская, В.П. Эфроимсон, О.В. Рохлин, В.М. Гиндилис, К.Н. Гринберг и Н.С. Стонова, а также Е.Ф. Давиденкова и И.С. Либерман приводят примеры и фактические данные о повышенной частоте нерасхождения хромосом в овогенезе у женщин, находившихся в фашистских лагерях, где испытывали постоянный голод.

Возраст родителей также имеет значение в возникновении аномалий развития, особенно возраст матери. Установлено, что у детей, родившихся от матерей в возрасте старше 30 лет, пороки развития встречаются в 3-4 раза чаще, чем у детей, родившихся от женщин в возрасте до 21 года. По данным Stantony, у женщин старше 44 лет вероятность рождения уродливых детей в 8 раз выше, чем у женщин в 25-30 лет. По данным Carter, риск рождения таких детей у матери до 20 лет выражается 1: 3000, свыше 40 лет - 1: 100, свыше 45 лет - 1: 50.

Медицинской генетикой за последние 5 лет получены новые данные, позволившие решить ряд теоретических и практических задач, касающихся выяснения причин многих наследственных заболеваний, удельный вес которых среди других болезней за последние десятилетия значительно возрос. В настоящее время описано около 1500 различных наследственных болезней. Многие детермированы генетически лишь частично. Ненаследственные болезни фенотипически очень сходны с наследственными и по существу являются их копиями. Это сходство объясняется тем, что наследственные и ненаследственные болезни возникают в одинаковые периоды развития организма, только появление одних связано с генами, а других - с влиянием факторов внешней среды. Известно, что течение любого патологического процесса в той или иной мере связано с генетической конструкцией организма. Наследственность играет значительную роль в предрасположении к туберкулезу, ревматизму, онкологическим заболеваниям, диабету и т.д.

В основе врожденных уродств, наследственно обусловленных, лежит нарушение обмена веществ, которое ведет к появлению морфологических и функциональных дефектов. Наследственность является основой для 20% уродств, хромосомные абберации составляют 10%, другими словами, в '/з случаев врожденных уродств "виновником" их является генетический фактор. Аномальный набор хромосом может давать тяжелые конституциональные дефекты, которые, раз возникнув в результате мутации, могут передаваться из поколения в поколение бесконечно долго. Так, в 1917 г. было описано наследование симфалангии, прослеженное на протяжении 14 поколений. И. Кнунянц приводит еще 2 примера передачи врожденных пороков. Например, ночную слепоту на протяжении многих поколений унаследовали 135 потомков одного рода. Выступающая нижняя челюсть, характерная для семьи Габсбургов, прослеживается с 1377 г. Мы наблюдали семью, в 11 поколениях которой наследуется несовершенный остеогенез.

В настоящее время уже изучена биохимическая структура, обусловливающая наследственные признаки и механизм передачи генетической информации. Выявлена тонкая структура гена, его функция, взаимодействие отдельных генов между собой. Открыты феномены трансформации и трансдукции, которыми можно объяснить причины врожденных пороков. Известно, что мутация генов может возникнуть от воздействия факторов внешней среды и тогда, когда мутация стойкая и передается по наследству, пороки относят к наследственным, генетически обусловленным. Если же мутагенное влияние было нестойким, то врожденный порок может, возникнув однократно, не передаваться по наследству.

Тот факт, что не у всякой беременной женщины действующий вредный агент вызывает рождение ребенка с пороками, свидетельствует о том, что действие внешних факторов зависит от определенной генетической ситуации, обусловленности, на ее "фоне" действие тератогенных веществ может быть различным, в одних случаях оно вызывает мутации, определяющие нарушения формирования органов и тканей, в других - пороки не возникают. Penrose считает, что при пороках развития первичные изменения в генах являются химическими, а вторичные - структурными. По-видимому, существуют устойчивые и неустойчивые к тератогенным факторам гены. Значит, в определенных условиях необходимо, чтобы при возникновении неправильного формирования ткани или органа взаимодействовали 2 фактора: генетический и фактор внешней среды. Вредный фактор, как эндогенный, так и экзогенный, может поражать как эктодерму, так и мезодерму в виде дегенеративных изменений клеток, их гибели или, наоборот, усиленного их размножения, что ведет либо к потере части или целого органа, либо к избыточному его росту и дублированию органов.

В число болезней, вызванных патологической мутацией генов или абберацией хромосом, входят и костные аномалии. У человека и животных известно более 100 форм наследственных аномалий скелета, обусловленных в основном увеличением или уменьшением размера или числа мезенхимных закладок костей по сравнению с нормой, гетерохромией в образовании и развитии костей, нарушением процесса хондро- и остеогенеза. Некоторые аномалии скелета связаны с первичным действием мутантных генов в клетках развивающихся костей, в других - поражение костей является результатом вторичных генных эффектов.

Все аномалии развития скелета, обусловленные генетическими факторами, Б.В. Конюхов, Fraser, Wittner и другие разделили на группы с пороками развития, связанными с нарушением закладок органов и тканей; нарушением дифференцировки хрящевой и костной ткани, нарушением эндохондральной оссификации. В результате этих нарушений возникают системные или локальные поражения скелета. Одни аномалии скелета возникают от первичного действия мутантных генов в клетках развивающихся пораженных костей, другие - от вторичных генных эффектов. При нарушении закладок скелета чаще возникают локальные врожденные уродства: полидактилия, олигодактилия, синдактилия, недоразвитие конечностей и другие пороки. Первично может поражаться не только мезодерма, но и эктодерма.

При нарушении роста и дифференцировки хрящевой ткани возникают такие наследственные заболевания, как ахондроплазия, характерным признаком которой является укорочение верхних и нижних конечностей, низкий рост. При нарушении эндотрахеальной оссификации возникают болезни типа несовершенного остеогенеза.

Для определения наследственного характера того или иного заболевания необходимо изучать родословные, что позволяет одновременно определить и тип наследования данной патологии - доминантный или рецессивный. Для выяснения роли генов в этиологии врожденных уродств можно использовать близнецовый метод, с помощью которого определяется степень конкордантного заболевания и выясняется роль наследственного фактора.

В заключение следует еще раз подчеркнуть, что врожденные уродства могут возникнуть в равной степени как от внешних, так и от внутренних факторов. Иногда вредное влияние на развивающийся организм могут оказать одновременно два фактора - эндогенный и экзогенный. Тератогенные факторы не являются специфическими, так как один и тот же вредный агент может вызвать различные деформации и, наоборот, различные тератогенные вещества могут вызвать один и тот же вид порока. Все зависит от периода беременности, в котором действуют эти агенты.

Патогенез врожденных пороков развития очень сложен. При эмбриопатиях наблюдается тяжелое поражение тканей и органов в процессе эмбриогенеза, при фетопатиях - пороки развития возникают вследствие нарушения уже сформировавшихся органов и систем организма. Характер врожденного порока и степень тяжести его определяются главным образом стадией развития, в течение которой действовал эмбриотоксический и тератогенный факторе.

1В основе патогенеза лежит либо деструкция ткани, из которой развивается орган, либо остановка ее развития. Недостаточное количество мезодермальной ткани в зачатке конечностей может привести к уменьшению числа ее сегментов. Увеличение числа пальцев может быть связано с увеличением мезодермальных клеток. Это наблюдается в той стадии, когда начинается уплотнение мезенхимы - зачатка костей.

Синдактилия у мышей, например, связана со слиянием закладок II и III пальцев эмбриона либо вследствие первичной дегенерации группы мезодермальных клеток в преаксиальной части почки конечностей, либо за счет гиперплазии эктодермы. Аналогичное мнение высказывали Carter и Zwilling. Они показали, что уменьшение количества мезенхимальных клеток и преаксиальной части почки конечности эмбрионов ведет к уменьшению или отсутствию закладки определенных сегментов конечностей, в том числе и пальцев. Следовательно, увеличение или уменьшение объема эктодермальной ткани или мезодермы приводит к возникновению аномалии развития конечностей или их сегментов.

Наши исследования подтверждают такой генез врожденных пороков развития конечностей. Мы исследовали плоды, извлеченные из матки крыс, которым во время беременности внутрибрюшинно вводили 6-меркаптопурин по методике А.П. Дыбана. Под наркозом производили прижизненную наливку артериального русла плодов через пупочные сосуды, сердце или аорту водным раствором берлинской лазури и подготавливали просветленные препараты. Из этих же плодов готовили препараты для морфологического исследования. Было выявлено, что у плодов с нарушением развития стоп, голеней и бедер имели место значительные изменения в хрящевых зачатках костей и окружающей их мезенхиме. Эти изменения выражались в виде:

уменьшения количества клеточных элементов в хрящевых зачатках костей, надхрящнице, соединительной ткани кожи и фасциально-связочном аппарате;

задержки дифференцировки тканей или капиллярных отделов сосудистой сети опорно-двигательного аппарата;

нарушения закладки и разделение хрящевых зачатков костей, асимметрии их аппозиционного роста;

задержки врастания скелетной мезенхимы и капилляров в зоны дегенерации хрящевых зачатков и более позднее появление ялер окостенения;

асимметрии и дисхронии энхондральной оссификации и периостального костеобразования;

задержки созревания и гипоплазии соматической мускулатуры, фасциально-связочного аппарата и кожи;

нарушения общего роста конечностей;

во вторичной перестройке магистральных кровеносных сосудов за счет редукции части ветвей и перекалибровки межартериальных анастомозов в результате изменения условий и регионарной гемодинамики.

Все эти изменения в данном случае следует объяснить цитотоксическим, тератогенным действием 6-мерка-птопурина. Надо полагать, что аналогичные изменения происходят и при формировании других пороков.

Существуют данные, свидетельствующие о большом значении системы микроциркуляции для жизнедеятельности тканей в обычных и патологических условиях. Согласно этим данным обменные процессы, лежащие в основе жизнедеятельности тканей, обеспечиваются системой микроциркуляции, осуществляющей доставку кислорода и субстратов, необходимых для обменных процессов, и эвакуацию метаболитов. За счет этого обеспечивается и тканевой гомеостаз - динамическое постоянство непосредственной внутренней среды, окружающей клетки, то есть поддерживаются оптимальные условия для жизнедеятельности и развития клеточных элементов тканей и органов.

В ряде работ последних лет по изучению механизмов тератогенеза подчеркивается значение факторов, связанных с нарушением функций микроциркуляции. Так, в генезе нарушений развития плода большое значение отводят гипоксии, повреждению сосудов и вторичным нарушениям микроциркуляции, а также нарушению эмбриотрофного питания и тканевого дыхания.

Мы выяснили, что как во внутриутробном периоде, так и на ранних стадиях постнатального роста в недоразвитых конечностях имеет место задержка созревания капиллярных сетей. Недостаточная микроциркуляция ведет к нарушению условий дифференцировки клеточных элементов, в свою очередь неравномерное развитие мезенхимы, по-видимому, задерживает становление капиллярно-тканевых отношений и гистотипическую дифференцировку. В результате этого нарушаются пространственно-временные соотношения в развитии отдельных компонентов конечности, то есть нарушается программа развития составленных элементов сложной органно-тканевой системы, что проявляется в виде пороков развития различной выраженности, то есть появляются локальные нарушения гистотипической и органотипической дифференцировки в виде задержки развития ядер окостенения, асимметрии и дисхронии оссификации.

Б.В. Конюхов, как и другие авторы, полагает, что аналогичные процессы при формировании врожденных пороков происходят и у человека, то есть первичные нарушения развития конечностей могут выражаться увеличением или уменьшением материала закладок или дегенеративными изменениями их клеток, обусловленных мутацией генов, а также в результате нарушения микроциркуляции и капиллярно-тканевых отношений. С возрастом врожденные пороки, как правило, прогрессируют, что связано с вторичными статико-динамическими нарушениями, углубляющими и способствующими асимметрии роста конечностей и прогрессированию деформации.

Частота врожденных пороков развития. Среди всех болезней человека врожденные пороки развития составляют от 0,3 до 12%. Тяжелые пороки развития отмечены в 1-3% всех исследованных трупов. Монофакториальные наследственные дефекты у детей составляют 0,5%, среди населения в целом - 0,8%. Частота врожденных аномалий, обусловленных аберрацией хромосом среди детей, достигает 0,4%, среди населения - 10%. В США хромосомные болезни встречаются в среднем 1: 200, что означает ежегодное рождение 20 000 детей с аномалиями развития.

По данным Sayegh выявлено, что в 34,6% семей, где есть один ребенок с уродствами, находят обязательно аномалии развития у других членов семьи, в контрольных семьях врожденные аномалии выявлены лишь в 8,5%. В 50% случаев врожденные аномалии сходны у членов одной семьи. Частота расщепления зубов и нёба выявлена в Англии - 1: 515 новорожденных, в Японии - 1: 333. Врожденный вывих бедра, наоборот, в Англии встречается в 10 раз меньше, чем в Японии.

Spina bifida в среднем 1: 1000, но в разных странах неодинаково, в Англии, например, ее частота в 10 раз больше, чем в Японии.

Высокую частоту некоторых наследственных заболеваний объясняют наличием в популяции генокопий и фенокопий. Достоверное определение частоты, характера и типа наследования можно выяснить лишь при проведении биохимического, гистологического и генетического анализов. По данным Neel, в США 2 млн. людей имеют те или иные наследственные дефекты. Американский генетик Reed пишет, что примерно 1 из 50 детей имеет значительное физическое или умственное нарушение, обусловленное в большой степени генетическими факторами. В Японии, после взрыва атомной бомбы, количество врожденных уродств резко возросло. Так, в Хаяси среди 887 мертворожденных у 142 нашли уродства, несовместимые с жизнью.

Puech выявил на 100 тыс. новорожденных 517 детей с врожденными аномалиями, причем он отметил, что уродства среди незаконнорожденных детей составляют 1: 31, а законнорожденных 1: 592. С.В. Кисин на 6226 родов, происшедших в Смоленской губернии за 10 лет, выявил 23 случая уродств.

По данным А.Е. Фруминой, врожденные пороки развития составляют 3,6%, Р.А. Малышевой - 0,9-2,2%. По данным В.А. Штурма, этот процент равен 1,89, Б.В. Виккера -0,4, М.В. Волкова, Е.А. Трепакова, Р.Л. Горбуновой и А.Т. Сапега пороки развития составляют 2,47%.

В ФРГ среди 266 599 новорожденных выявлено 35 195 с аномалиями развития, Stevenson с соавт. указывает, что в Северной Ирландии приблизительно 7% населения имеет врожденные дефекты. Н.П. Соколов и А.А. Абдулаева на основании данных родильных домов г. Андижана, Немангана и Ферганы в 1,6% выявили врожденные аномалии.

Таблица 1. Частота врожденных пороков развития

Авторы	Число осмотренных новорожденных детей	Число больных
Холбейн Эйхман и Гезениус Эрат В.А. Штурм А.Е. Фрумнна Чок и Фрнче Эссмбах	129 382 427 858 49 539 51042 43 000 34 364 4584	748 2657 441 876 1568 3587 572

По данным Warkany, уродства опорно-двигательного аппарата составляют 20,7% от всех врожденных уродств других органов. McKeown и Record обследовали в Бирмингеме 567 новорожденных через две недели после рождения и через 5 лет после рождения. Они выяснили, что врожденные пороки развития составляют 17,3% на 1000 новорожденных. При повторном осмотре через 5 лет в Бирмингаме врожденные пороки составляли 21,7% на 1000 новорожденных. Это увеличение пороков обусловлено тем, что часть из них при первом осмотре была пропущена. В Японии при таком же повторном осмотре врожденные пороки составили 24,5% на 1000 новорожденных. Однако к 5-летнему возрасту у 95% детей, как правило, врожденные пороки уже излечивались и количество больных детей уменьшалось.

Gentry с соавторами из 1 млн. детей, у 22,8% из них нашел аномалии развития костей и суставов. Эти данные аналогичны данным Record и Edwards. Bick из 5000 обследованных новорожденных выявил у 430 детей изменения в скелете или мышцах.

По материалам Московского областного института, среди новорожденных в 2,5% случая обнаружены пороки развития, в том числе 60% приходится на мальчиков и 40% - на девочек. Из всех уродств дефекты костной системы составили 32%. Полидактилия у негров в США встречается довольно часто - 1: 250, во Франции и Германии - 1: 2500. М.А. Петров-Маслаков и М.А. Репина на 33 109 новорожденных пороки развития обнаружили в 1,48% случая. Наиболее частыми аномалиями были нарушения опорно-двигательного аппарата.

Определенный интерес представляют показатели смертности от врожденных пороков развития, по данным Всемирной организации здравоохранения.

В США общее число мертворожденных и детей, погибших после рождения от врожденных уродств, достигает 30 000 в год, до 14-летнего возраста врожденные аномалии среди причин смерти занимают в этой стране второе место.

В заключение следует подчеркнуть, что с возрастом родителей увеличивается и частота аномалий развития, что, по-видимому, связано с возникновением новых мутаций в половых клетках отца и матери.

5. Сращение органов за счет сращения между собой множественных закладок и парных органов.

6. Увеличение количества органов или их частей.

7. Неправильное положение или перемещение органов.

Различают пороки развития одиночные и множественные.

Выделяют особый вид тяжелых пороков - двойное сращение. При сращении близнецов ОНИ Могут быть соединенные тазовыми концами симметричными или асимметричными, когда один плод развит нормально, а другой недоразвит.

С.Д. Терновский располагал собственными наблюдениями над 21 двойней, сросшейся асимметрично, 6 из них прооперировал, 4 выздоровели, 2 умерли после операции. Эти дети обычно нежизнеспособны и часто умирают в раннем детском возрасте.

В зависимости от различают:

Рис.8. Эктромелия - полное врожденное области сращения отсутствие левой верхней конечности.