Эндогенная гипогликемия

Министерство образования Российской Федерации

Пензенский Государственный Университет

Медицинский Институт

Кафедра Эндокринологии

Доклад

на тему:

«Эндогенная гипогликемия»

Пенза

2008

План

1. Гипогликемия, возникающая после приёма пищи

   Алиментарные причины

   Ранние стадии сахарного диабета

   Функциональная гипогликемия

   Гипогликемия, связанная с голоданием

   Опухоль островковых клеток поджелудочной железы

   Внепанкреатические неоплазмы

   Гипогликемия, связанная с эндокринными нарушениями

   Гипогликемия при заболеваниях печени

   Другие причинные факторы

Литература

1. Гипогликемия, возникающая после приема пищи

Гипогликемия, возникающая после еды, называется также «реактивной (или постпрандиальной) гипогликемией». Этот тип гипогликемии характеризуются нормальным содержанием сахара в крови натощак и его понижением до гипогликемического уровня в пределах 5 часов после нагрузки глюкозой. Чаще всего такая гипогликемия возникает через несколько часов после еды, обычно в поздние утренние часы или во второй половине дня. Критическим периодом для возможного развития гипогликемии является переход от состояния насыщения к состоянию голода (между 2-м и 4-м часом после употребления глюкозы). Симптоматика постпрандиальной гипогликемии носит симпатомиметический характер. Это состояние может быть заподозрено на основании анамнеза. Диагноз подтверждается при получении аномальных данных теста 5 часовой толерантности к глюкозе, при котором спонтанная симптоматика гипогликемии совпадает с наиболее низкой концентрацией глюкозы в крови.

2. Алиментарные причины

Основной причиной гипогликемии, возникающей после насыщения, являются алиментарные факторы, сахарный диабет на ранних стадиях, а также функциональные или идиопатические факторы. У -10% больных, перенесших частичную или тотальную гастрэктомию, гастроэнтеростомию или пилоропластическую операцию, возможно развитие симптоматической гипогликемии через 1/2–3 часов после приема пиши. Причиной возникновения подобной гипогликемии, по-видимому, является быстрое опорожнение желудка с последующим повышенным выбросом инсулина. При этом отмечается четкая корреляция гипогликемии и пиковой концентрации инсулина в крови. Постгастрэктомическая гипогликемия существенно отличается клинически от демпинг-синдрома, обусловленного быстрым разведением гиперосмолярного содержимого тощей кишки и сопровождающегося такими симптомами, как слабость, побледнение кожных покровов, тошнота, дискомфорт в эпигастрии, пальпитация, головокружение и диарея. Эти симптомы появляются в первые 10 минут после еды, постепенно стихают в течение 1 часа и не связаны с гипогликемией. Симптомы постгастрэктомической гипогликемии обычно бывают симпатомиметическими, но они могут носить и нейрогликопенический характер. Алиментарная гипогликемия была описана и при отсутствии хирургической операции на желудочно-кишечном тракте. Такие больные могут иметь дефект кишки с быстрой абсорбцией глюкозы или высвобождением кишечных факторов, стимулирующих секрецию инсулина. Лечение алиментарной гипогликемии направлено на минимизацию высвобождения инсулина путем уменьшения количества потребляемых углеводов. Лекарственная терапия различными препаратами обычно оказывается безуспешной в отношении устранения этого типа реактивной гипогликемии.

3. Ранние стадии сахарного диабета

Спонтанная гипогликемия, возникающая через 3–5 часов после еды, может наблюдаться как раннее проявление сахарного диабета взрослых (тип II). Предположительно она обусловлена задержкой раннего высвобождения инсулина с последующей чрезмерной секрецией инсулина в ответ на начальную гипергликемию. Симптомы обычно бывают кратковременными (15 – 20 минут) и слабовыраженными. Как правило, имеется семейный анамнез сахарного диабета. По данным Park и соавт., у 25% генетических предиабетиков (оба родителя страдают диабетом) при 5 часовом глюкозотолерантном тестировании периодически определяют уровень глюкозы ниже 50 мг/дл.

4. Функциональная гипогликемия

Функциональная, или идиопатическая, гипогликемия относится к недостаточно выясненным, гипердиагностируемым или ошибочно диагностируемым состояниям. Она обычно описывается как состояние, возникающее через 2–4 часа после еды или вследствие минимального лишения пищи (например, пропуск одного приема пищи). Часто это наблюдается у здоровых молодых пациентов без предшествующих причинных факторов гипогликемии. Обычно отмечаемые симптомы – потливость, дрожь, слабость, ощущение пустоты в голове, онемение в конечностях, спутанность сознания и тревожность – могут навести врача на мысль о целесообразности проведения 5-часового ill. Если при тестировании определяется уровень глюкозы в крови ниже 50 мг/дл, то ставится диагноз гипогликемии и назначается диета с высоким содержанием белка и ограничением углеводов.

Многие авторы высказывают определенную обеспокоенность по поводу участившейся диагностики данного состояния. Они указывают, что низкая концентрация глюкозы в крови во время 5-часового ill вовсе не означает наличия у пациента гипогликемического состояния. Так, по данным одного исследования при проведении 5-часового ill низкая концентрация глюкозы (менее 50 мг/дл) была зарегистрирована у 23% здоровых лиц. В другом исследовании, охватывающем 650 человек, бессимптомное снижение уровня глюкозы (47 мг/дл или ниже) отмечено у 10% тестируемых. Данные ряда исследований у пациентов с диагнозом функциональной гипогликемии обнаруживают плохую корреляцию клинической симптоматики и концентрации сахара в крови при проведении ПТ. Предпринимались попытки повышения точности диагностики; они включали одновременное измерение уровня кортизона, определение гипогликемического индекса, при котором скорость падения концентрации глюкозы коррелирует с ее самыми низкими показателями, а также проведение ПТ с использованием смешанной пищевой нагрузки, а не стандартного перорального введения глюкозы. Ни одна из этих модификаций диагностики функциональной гипогликемии не получила широкого применения.

Jager и Joung для обозначения данного состояния предложили термин «негипогликемия». По их мнению, этот диагноз получил распространение благодаря самим больным и страданиям непрофессиональной прессы не без участия врачей как социально приемлемое ложно-физиологическое объяснение различных соматических проявлений. Многие симптомы гипогликемии и хронического невроза идентичны. В литературе неоднократно указывалось на связь гипогликемии с психическими расстройствами. В ряде исследований отмечена корреляция между личностными расстройствами и функциональной гипогликемией (Миннесотский многофазный личностный регистр). Эти исследования показали, что характер V конверсии у больных с функциональной гипогликемией соответствует типам личности, которые склонны к соматизации эмоциональных проблем и резистентны к психологическому воздействию или психологической интерпретации их симптомов. В других же исследованиях не было установлено корреляции между особенностями личности и функциональной гипогликемией.

Действительная частота функциональной гипогликемии неизвестна. По-видимому, она встречается редко и, скорее всего, отражает период промежуточного метаболизма при переходе из состояния сытости к голоду. Конечно же, функциональная гипогликемия гораздо чаше диагностируется, нежели доказывается. Для установления диагноза гипогликемии в соответствии с последними рекомендациями Американской ассоциации по сахарному диабету необходимы следующие критерии: документированная гипогликемия; четкая связь между симптомами гипогликемии и низким содержанием сахара в крови; устранимость симптомов после приема пищи или сахара; установление подтипа гипогликемии, вызывающей соответствующий синдром.

Важно, чтобы жалобы больного имели в своем основании объективизированную предшествующую патологию. Постановка диагноза функциональной гипогликемии у практически здорового индивидуума может привести к запоздалой (или даже несостоявшейся) оценке других возможных причин, включая психиатрическую патологию. В обязанности врача неотложной помощи входит ознакомление больного с критериями диагностики функциональной гипогликемии, а не слепое следование ложному диагнозу. Использование ПТ для подтверждения диагноза функциональной гипогликемии не может считаться достаточно надежным. Разумным подходом является документирование совпадения сывороточного уровня глюкозы ниже 50 мг/дл со спонтанными симптомами, отсутствующими при иных обстоятельствах. Домашний контроль уровня сахара в крови, который осуществляется с определенной периодичностью, а также во время всех симптоматических эпизодов, может быть самым простым методом оценки функциональной гипогликемии.

5. Гипогликемия, связанная с голоданием

Гипогликемия, возникающая при голодании, является едва ли не самым важным гипогликемическим состоянием, требующим своевременного распознавания в ОНП. Часто в ее основе лежит серьезное органическое заболевание. Гипогликемия может развиваться медленно; в таких случаях признаки гиперэпинефринемии нередко остаются незамеченными. Больной может просто впасть в коматозное состояние; при этом кома бывает глубокой, продолжительной и жизнеугрожаюшей.

В соответствии с определением, гипогликемия, связанная с голоданием, возникает через 5–6 часов после еды. У большинства больных с предшествующим заболеванием, сопровождающимся гипогликемией, низкий уровень глюкозы в крови отмечается в течение 24-часового голодания. В отдельных случаях для установления или исключения этого диагноза требуется 72-часовой период голодания. Нередко больному бывает трудно подняться утром с постели после ночного голодания. Установление причины такого типа гипогликемии требует госпитализации пациента.

6. Опухоль островковых клеток поджелудочной железы

Опухоль островковых клеток поджелудочной железы, или инсулинома, является редкой причиной гипогликемии. Гипогликемия, обусловленная инсулиномой, может возникать как при пустом, так и при полном желудке. В 80% случаев опухоль бывает небольшой, единичной, незлокачественной и локализуется в пределах поджелудочной железы. Примерно у 10% больных имеют место множественные опухоли, что часто сочетается с множественной эндокринной неоплазией (МЭН) 1 типа. Остальные 10% больных имеют метастатическую злокачественную инсулиному.

Инсулинома чаще наблюдается у женщин немолодого возраста (40–70 лет). У большинства больных отмечаются различные комбинации таких симптомов, как потливость, пальпитация, слабость, ухудшение зрения и двоение в глазах. Спутанность сознания и аномальное поведение наблюдаются в 80% случаев. Кома или амнезия при гипогликемическом состоянии развивается почти у 50% больных, а судороги – у 12%. Симптомы возникают с нерегулярными интервалами, чаще во второй половине дня или рано утром (до завтрака) и могут быть спровоцированы физической нагрузкой. Симптомы имеют различную продолжительность и в большинстве случаев исчезают после еды. С момента появления первых симптомов гипогликемии до постановки диагноза инсулиномы обычно проходят месяцы (19 месяцев), а иногда и годы. У многих таких больных диагностируются неврологические нарушения, например судорожные состояния, нарушение мозгового кровообращения, опухоль мозга или нарколепсия, или же предполагаются психиатрические расстройства, такие как психоз или истерия. Некоторые больные имеют диагноз приступов Адамса–Стокса.

Гипогликемия при инсулиноме предположительно обусловлена избыточным количеством инсулина, продуцируемого опухолью. Большинство авторов считают, что гиперинсулинемия вызывает усиленную утилизацию глюкозы, однако некоторые данные заставляют предполагать связь гипогликемии с подавлением продукции глюкозы. Диагноз инсулиномы ставится при выявлении гипогликемии и гиперинсулинемии в период появления спонтанных симптомов. Для провокации гипогликемии может потребоваться длительное голодание (72 часа), но у большинства больных (75–90%) гипогликемическое состояние возникает менее чем за 24 часа. Для диагностических целей могут применяться различные провокационные тесты, основанные на введении агентов, повышающих выброс инсулина, а также ряд супрессивных тестов, использующих ингибиторы инсулина. В большинстве случаев нет необходимости в проведении этих тестов; краеугольным камнем диагностики остается определение повышенного плазменного уровня инсулина в присутствии гипогликемии. Возможно и определение отношения иммунореактивного инсулина к глюкозе, что позволяет установить степень соответствия концентрации инсулина содержанию глюкозы в крови.

При дифференциальной диагностике инсулиномы необходимо исключить несанкционированное введение инсулина самим больным. У инсулинзависимых диабетиков искусственная гипогликемия вследствие введения избыточного количества инсулина может диагностироваться при определении уровня С-пептида в крови. В бета-клетках поджелудочной железы проинсулин превращается в инсулин и С-пептид, которые выделяются в эквимолярных концентрациях. Если инсулин имеет эндогенное происхождение, то его концентрация соответствует уровню С-пептида. В случае введения инсулина (экзогенный инсулин) определяется его высокая концентрация при низком уровне С-пептида. Наличие антител к инсулину в сыворотке крови у больных, не являющихся инсулинзависимыми диабетиками, свидетельствует о самостоятельном введении инсулина. Правда, эти антитела могут обнаруживаться лишь через 6 недель – 2 месяцев после введения инсулина.

Лечение инсулиномы состоит в ее хирургическом удалении, и в большинстве случаев она вполне излечима. Лекарственное и диетическое лечение проводится в тех случаях, когда хирургическое вмешательство невыполнимо, предположительно неэффективно или должно быть отложено. Показано дробное и частое питание с использованием медленно всасывающихся углеводов. Доброкачественные опухоли могут лечиться диазоксидом и натрийуретическими диуретиками. Диазоксид непосредственно тормозит высвобождение инсулина бета-клетками и имеет экстрапанкреатический гипергликемический эффект. Добавление диуретика предупреждает отек, вызываемый диазоксидиндуцированной задержкой натрия. При лечении инсулиномы используются также дифенилгидантоин, пропранолол и хлорпромазин. Наиболее эффективным средством лечения злокачественной инсулиномы в настоящее время является стрептозотоцин. С ограниченным успехом испытывается и ряд других химиотерапевтических агентов.

7. Внепанкреатические неоплазмы

Гипогликемию могут вызвать самые разнообразные внепанкреатические неоплазмы различной локализации. В большинстве случаев опухоль имеет мезодермальное происхождение, но она может быть и эпидермальной или эндодермальной. Гипогликемия может быть сочетанной и вызванной неоплазмой практически любого гистопатологического типа. Опухоли, вызывающие гипогликемию, не имеют гистологических особенностей, что позволяет отличить их от других опухолей.

Опухолевая гипогликемия характеризуется повторяющимися тяжелыми эпизодами нейрогликопении, развивающейся в течение нескольких недель или месяцев. Для нее характерна триада Уиппла: лабораторно документированная гипогликемия в сочетании с физическими признаками нехватки глюкозы, которые исчезают после ее введения. Опухоли, вызывающие гипогликемию, могут оставаться незаподозренными и обнаруживаются лишь при систематическом обследовании больного с гипогликемией голодания; или же гипогликемия может наблюдаться как позднее или претерминальное событие у больного с известной злокачественной опухолью.

Из непанкреатических опухолей с опухолевой гипогликемией чаще всего ассоциируются мезенхимальные опухоли. Примерно 30% таких опухолей локализуется в грудной полости, а 65% – в брюшной полости, преимущественно ретроперитонеально. Эти опухоли относятся к различным гистологическим типам, но наиболее часто наблюдаются фибросаркомы и мезотелиомы. Мезенхимальные опухоли отличаются медленным ростом и большими размерами; иногда они бывают очень массивными (20 кг или более). Могут присутствовать и другие эндокринопатии вследствие эктопической продукции различных гормонов этими опухолями. Наблюдаемые признаки и симптомы могут включать глубокую гипогликемию, угнетение функции мозга, потерю массы тела и наличие обширных интраторакальных или интраабдоминальных масс. Примерно половина подобных опухолей подвергается резекции, что в подавляющем большинстве случаев приводит к излечению.

Гипогликемию способны вызвать эпителиальные и эндотелиальные опухоли различных типов с локализацией в легких, молочной железе, почках, яичниках и желудочно-кишечном тракте. Из эпителиальных опухолей, наиболее часто сопровождающихся гипогликемией, следует называть карциному печени, адренокортикальные неоплазмы и карциноидные опухоли. Карцинома печени всегда бывает массивной, наблюдается чаше у мужчин, чем у женщин (в соотношении 4:1), и обычно имеет быстрое клиническое течение с фатальным исходом через 1–6 месяцев. Гипогликемия возникает как терминальное или претерминальное событие. Опухоли коры надпочечников обычно бывают злокачественными и массивными. Мужчины и женщины поражаются одинаково часто, причем в более молодом возрасте, чем при других опухолях, вызывающих гипогликемию. Карциноидные опухоли развиваются из клеток, утилизирующих предшественников аминов и осуществляющих декарбоксилирование, и могут иметь самую различную локализацию. Эти опухоли отличаются медленным ростом и вырабатывают различные биологически активные субстанции. Они способны вызвать как гипогликемию, так и карциноидный синдром. Диагноз ставится при определении в суточной моче повышенного содержания 5-гидроксииндолуксусной кислоты.

В отношении предполагаемых механизмов индуцирования гипогликемии внепанкреатическими опухолями высказываются противоречивые мнения. Опухолевая гипогликемия по своей природе гетерогенна, и ее нельзя удовлетворительно объяснить действием какого-либо одного механизма. Некоторыми исследователями были идентифицированы секретируемые опухолями вещества с неподавляемой инсулиноподобной активностью, которые могут проявлять инсулиноподобную биологическую активность. Другие связывают опухолевую гипогликемию с повышенной утилизацией глюкозы опухолью, уменьшением глюконеогенеза вследствие кахексии и исчезновения необходимых субстратов или с ухудшением функции печени в результате метастазирования или действия продуктов опухоли. В качестве причины опухолевой гипогликемии называется угнетение секреции глюкагона и уменьшение его активности. Независимо от механизмов гипогликемии ее лечение состоит в поддержании сывороточного уровня глюкозы путем ее внутривенного или перорального введения, а также в адекватном лечении самой опухоли хирургическим, радиологическим или химиотерапевтическим методом (в соответствии с показаниями).

8. Гипогликемия, связанная с эндокринными нарушениями

Важная роль контринсулярных гормонов в поддержании гомеостаза глюкозы уже обсуждалась выше. Дефицит любого из этих гормонов приводит к гипогликеми. Правда, гипогликемия, обусловленная дефицитом катехоламинов, не зарегистрирована, но гипогликемия, вызванная дефицитом глюкагона, глюкокортикоидов и гормона роста, вполне очевидна. Дефицит глюкагона и (или) альфа-клеток поджелудочной железы редко бывает причиной гипогликемии. Дефицит глюкокортикоидов как причина гипогликемии, связанной с голоданием, встречается при первичной или вторичной недостаточности надпочечников. Гипогликемия при вторичной недостаточности надпочечников (гипопитуитаризм) более выражена ввиду одновременного дефицита гормона роста и глюкокортикоидов. Больные с дефицитом гормона роста могут иметь гипогликемию пустого или полного желудка, даже если дефицит гормона роста не сопровождается недостатком других гормонов гипофиза. Другой причиной гипогликемии, связанной с эндокринными нарушениями, является дефицит гормона щитовидной железы, особенно если он настолько выражен, что способен вызвать микседематозную (метаболическую) кому.

9. Гипогликемия при заболевании печени

Диффузное и тяжелое поражение печени, при котором выходит из строя 80–85% ее массы, может привести к гипогликемии вследствие нарушения гликогенолиза и глюконеогенеза. Это связывают с такими поражениями, как острый некроз печени, острый вирусный гепатит, синдром Рейе и тяжелая пассивная ЗСН. Метастатическая или первичная опухоль печени (если затрагивается большая часть печеночной ткани) может вызвать гипогликемию, но метастазы в печень обычно не сопровождаются гипогликемией. Гипогликемия была описана как часть синдрома жирового перерождения печени при беременности. Сообщалось также о сочетании гипогликемии с HELLP синдромом (гемолиз, повышенный уровень печеночных ферментов и снижение числа тромбоцитов в периферической крови). Во время беременности могут иметь место самые различные поражения печени – от преэклампсии и HELLP синдрома до острого жирового ее перерождения. Поэтому у всех нездоровых женщин в III триместре беременности определяется уровень глюкозы. Хроническое заболевание печени очень редко сопровождается гипогликемией. Больные с тяжелой печеночной недостаточностью, способной вызвать гипогликемию, часто находятся в коматозном состоянии. Гипогликемия как причина коматозного состояния может быть пропущена, если кома расценивается как следствие печеночной энцефалопатии.

10. Другие причинные факторы

Гипогликемия описана при множестве других клинических состояниях. С 1970 года четко задокументирована спонтанная гипогликемия голодания при хронической почечной недостаточности (ХПН). Возникновение данного осложнения описано у диабетиков и недиабетиков с хронической почечной недостаточностью, которые могут находиться на длительном поддерживающем гемодиализе. Патогенез гипогликемии в подобных условиях остается во многом неясным. Гипогликемия при ХПН может сопровождаться тяжелым метаболическим ацидозом, обусловленным молочнокислой ацидемией. Гипогликемия в подобных обстоятельствах ассоциируется с плохим прогнозом, так как большинство таких больных умирают в первые несколько месяцев после ее возникновения.

Иногда наблюдается гипогликемия, вызванная голоданием. Чаще всего такая гипогликемия встречается у детей, страдающих квашиоркором, хотя подобные случаи описаны и у взрослых. Умеренная гипогликемия часто возникает при недостаточном питании за счет дефицита белков. При истощении тяжелая гипогликемия, рефрактерная к терапии, наблюдается редко и всегда бывает фатальной. Механизм ее возникновения неясен, однако здесь предполагается недостаточность неоглюкогенеза вследствие истощения запасов жира и белка в организме. В качестве другого патогенетического механизма предлагается аномально повышенное потребление глюкозы клетками тканей. Для лечения данного состояния рекомендуется внутривенное введение 20% раствора декстрозы и лактата Рингера, содержащего гидрокортизон.

Описана и аутоиммунная гипогликемия. В ряде сообщений подтверждалось присутствие антиинсулиновых антител у больных, никогда не получавших экзогенного инсулина. Была описана также гипогликемия пустого и полного желудка, которая обусловлена этими аутоантителами. Механизмом, ответственным за гипогликемию, предположительно является диссоциация комплексов инсулин–антитело с высвобождением достаточного количества свободного инсулина. Было высказано также предположение о насыщении инсулинсвязывающей способности сыворотки при длительном высвобождении инсулина из поджелудочной железы. Кроме того, идентифицирована гипогликемия, связанная с антителами к инсулиновым рецепторам. Эти антитела могут имитировать биоактивность инсулина в тканях-мишенях, что и приводит к развитию гипогликемии. Дифференциальная диагностика у больных с другими проявлениями аутоиммунного заболевания и тяжелой гипогликемии голодания должна включать и этот причинный фактор.

В качестве причины гипогликемии был описан тяжелый бактериальный сепсис. Гипогликемия, обусловленная сепсисом, чаще встречается у пожилых пациентов с предшествующим заболеванием печени и почек. Она описана также у 6-месячного младенца с менингитом, вызванным нейссерией, и у других больных, у которых не было установлено какой-либо иной причины гипогликемии, кроме сепсиса.

Следует упомянуть еще две причины гипогликемии. Их своевременное распознавание может избавить от проведения излишних лабораторных и инструментальных исследований. К возникновению явной гипогликемии может привести длительная физическая нагрузка. При интенсивной и продолжительной (более 90 мин) физической работе запасы гликогена в печени истощаются, возникает несоответствие скорости глюкозо-образования и скорости потребления глюкозы, что и приводит к падению концентрации глюкозы в крови. Felig и соавт. обследовали 19 совершенно здоровых мужчин, работавших до изнеможения на педальном эргометре. У 7 из них гипогликемия (менее 45 мг/дл) развилась через 60–150 минут физической нагрузки. Любопытно, что, несмотря на гипогликемию, каждый испытуемый был способен продолжить интенсивную физическую работу. При современной популяризации упражнений на физическую выносливость вполне вероятно поступление в ОНП больного с гипогликемией, вызванной физической перегрузкой.

Артефактная гипогликемия может наблюдаться при гиперлейкоиитозе (число лейкоцитов более 60 000). Форменные элементы крови являются жадным потребителем глюкозы, поэтому ложно низкий уровень сахара в крови может отмечаться при наличии очень большого количества лейкоцитов в периферической крови. Эта явная гипогликемия предположительно обусловлена длительным гликолизом при большом количестве лейкоцитов в период времени между забором крови и определением глюкозы. Об артефактной гипогликемии сообщалось при различных лейкозах, при появлении эритробластов во время гемолитических кризов, а также при истинной полицитемии. К возникновению феномена ложной гипогликемии способны привести полиморфно-ядерные лейкоциты и лимфоциты, что, по-видимому, связано с крайне высоким числом лейкоцитов в периферической крови независимо от предшествующего заболевания. Истинная гипогликемия была описана в терминальной стадии лейкоза; ее следует отличать от артефактной гипогликемии. Больной с ложнонизким уровнем глюкозы в крови должен быть асимптоматичным. Замораживание образцов крови или добавление антигликолитического агента, такого как флюорид натрия, уменьшает потребление глюкозы лейкоцитами.

Литература

1. Неотложная медицинская помощь: Пер. с англ. / Под Н52 ред. Дж.Э. Тинтиналли, Р.Л. Кроума, Э. Руиза. – М.: Медицина, 2001.

2. Внутренние болезни Елисеев, 1999 год